Regulation of hematopoietic stem cells by programmed cell death

ヒトやマウスなどの成体哺乳動物において、すべての血球細胞（白血球、赤血球および血小板）は骨髄にごく少数存在する造血幹細胞によって供給・維持され、造血幹細胞の量及び質を維持することは血液の恒常性を維持する上で極めて重要である。とりわけ、近年のゲノムシークエンス技術の発達により、造血幹細胞レベルでのゲノム異常が個体老化とともに蓄積し、クローン造血、ひいては骨髄異形成症候群や白血病などの各種造血器疾患を引き起こすことが示唆されているが、造血幹細胞レベルで変異が蓄積するメカニズムはほとんど解明されていない。アポトーシスをはじめとするプログラム細胞死は変異をもった細胞を除去しがん化を防ぐ細胞応答として知られ、細胞集団の質を維持するメカニズムとして働く。筆者は内因性アポトーシス経路に着目してマウス造血幹細胞を用いた一連の研究を行い、DNA損傷時にはp53を介した内因性アポトーシス経路が造血幹細胞で特に強く活性化し、重度のDNA損傷を負った細胞が除去されることによって造血幹細胞プールの質が維持され、造血器腫瘍の発症を防止することを明らかにしてきた。
　
今回、我々は外因性アポトーシス誘導リガンドで炎症性サイトカインでもあるTNFαに着目し、造血幹細胞と顆粒球マクロファージ前駆細胞におけるTNFαへの応答を解析した。その結果、（1）TNFαはp65/NF-κB及びその下流のcIAP2を介して造血幹細胞の生存を促進する一方、顆粒球マクロファージ前駆細胞にはCaspase-3/7を介したアポトーシスを促進すること、（2）炎症条件下の造血幹細胞では近年同定された別のプログラム細胞死であるネクロトーシスが活性化しやすく、TNFα-p65-cIAP2経路は主にネクロトーシスから造血幹細胞を保護していること、（3）それと同時にTNFαはPU.1を介して造血幹細胞の骨髄球系への迅速分化、すなわちemergency myelopoiesisを誘導すること、（4）このTNFαを介した生存促進メカニズムは骨髄異形成症候群における腫瘍幹細胞及び急性骨髄性白血病における白血病幹細胞でも認められることを明らかにした。本セミナーでは、筆者の得た上記の知見を解説し、造血幹細胞制御におけるアポトーシス及びネクロトーシスの意義について考察するとともに、時間が許せばT細胞を介した造血幹細胞の生存制御の可能性についても言及したい。