細胞老化誘導機構：Mechanism of cellular senescence

細胞老化は様々なゲノムストレスにより誘導され、恒久的細胞増殖停止を特徴とする細胞応答で、個体内において腫瘍防御機構として機能していると考えられている。細胞老化誘導には代表的なガン抑制遺伝子であるp53やpRbが重要な役割を果たしていることは分かっているが、これら因子を含めて如何なる分子機構により細胞老化が誘導されるかについてほとんど分かっていない。我々は老化細胞が如何なる機構で、どの時期に細胞周期を逸脱するのかを明らかにする目的で、細胞老化過程についてFucciシステムを用いたタイムラプスイメージングで解析を行った。その結果、電離放射線、ガン遺伝子活性化、活性酸素および分裂寿命により誘導される老化過程では、G2期の細胞が細胞分裂期を回避してG1期に移行することが分かった。すなわち、老化細胞は４倍体G1期細胞であることが分かった。この分裂期回避にはp53が必須の役割を果たしていること、またG2期の細胞に一過性にp53を活性化させるだけで細胞老化が誘導されることが分かった。さらに、p53はp21の発現誘導による早期のAPC/CCdh1の活性化と、pRb/p107/p130による転写抑制促進することで、サイクリンB1を始めとする様々な分裂期制御因子タンパク質の発現を強く抑制するにより分裂期回避を誘導していることが分かった。個体内における老化細胞として母斑細胞について解析したところ、母斑細胞はサイクリンB1陰性でありながら、表皮細胞あるいは血管内皮細胞に比較してほぼ二倍のDNA含量を持っていることが分かった。すなわち個体内においても老化細胞は４倍体G1期細胞で、p53およびpRbによる細胞分裂期回避が老化誘導に必須の役割を果たしていることが示唆された。