| 概要： |
自己免疫疾患の治療の一つである免疫グロブリン大量投与療法（IVIG）は半世紀前に確立された自己免疫疾患治療法であるが、長い間その分子機構は不明であった。IVIGは1g/kg体重という大量投与という方法あるいは、精製したIgGの不均一性からその作用機構については様々な議論がなされてきたが、近年、IgG中に少量含まれるシアル酸修飾型のIgGが抗炎症効果に重要であることが明らかとなった。またこのシアル酸修飾型のIgGの認識にはC-type Lectinの一種であるSIGN-R1が必要であることが証明された。小林らはSIGN-R1のヒトホモログであるDC-SIGNが同様に機能することを証明した上で、IVIGの抗炎症作用の分子機構を解明した(Nature, 2011; doi:10.1038/nature10134)。本セミナーではIVIGの抗炎症作用の中心であるDC-SIGNから始まるIL-33を介したTh2経路の活性化について解説する。
High-dose intravenous immunoglobulin is a widely used therapeutic preparation of highly purified immunoglobulin G (IgG) antibodies. It is administered at high doses (1–2 grams per kilogram) for the suppression of autoantibody-triggered inflammation in a variety of clinical settings. This anti-inflammatory activity of intravenous immunoglobulin is triggered by a minor population of IgG crystallizable fragments (Fcs), with glycans terminating in α2,6 sialic acids (sFc) that target myeloid regulatory cells expressing the lectin dendritic-cell-specific ICAM-3 grabbing non-integrin (DC-SIGN; also known as CD209). Here, to characterize this response in detail, we generated humanized DC-SIGN mice (hDC-SIGN), and demonstrate that the anti-inflammatory activity of intravenous immunoglobulin can be recapitulated by the transfer of bone-marrow-derived sFc-treated hDC-SIGN+ macrophages or dendritic cells into naive recipients. Furthermore, sFc administration results in the production of IL-33, which, in turn, induces expansion of IL-4-producing basophils that promote increased expression of the inhibitory Fc receptor FcγRIIB on effector macrophages. Systemic administration of the TH2 cytokines IL-33 or IL-4 upregulates FcγRIIB on macrophages, and suppresses serum-induced arthritis. Consistent with these results, transfer of IL-33-treated basophils suppressed induced arthritic inflammation. This novel DC-SIGN–TH2 pathway initiated by an endogenous ligand, sFc, provides an intrinsic mechanism for maintaining immune homeostasis that could be manipulated to provide therapeutic benefit in autoimmune diseases． |
