学友会セミナー
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東京大学医科学研究所 学友会セミナー |
| Japanese Only | 医科学研究所ホームページ |
| 開催日時： | 平成１８年１２月２６日（火） 16：30〜17：30 |
| 開催場所： | 合同ラボ棟2階 会議室 |
| 講 師： | 小笹 徹 先生 |
| 所 属： | イリノイ大学シカゴ校薬理学 助教授 |
| 演 題： | RGSタンパク質によるGPCRシグナルの多様な制御 ：GPCRシグナル複合体の機能解明へ向けて |
| 概 要： | GPCRを介したシグナル伝達系は極めて普遍的な細胞情報伝達機構であるが、受容体から三量体Ｇタンパク質を通して 細胞内へシグナルが伝達される正確な分子メカニズムは、その重要性にもかかわらず未だ不明の部分が多い。近年、 Ｇタンパク質制御因子として一群の RGSタンパク質が新たに同定され、これらが GPCRシグナルを様々な様式で 制御していることが明らかとなった。 細胞膜で形成されるGPCRシグナル複合体のキーモレキュールとしての RGSタンパク質の機能に焦点をあて、最近の知見を紹介したい。 |
| 世話人： | ○渡辺 すみ子、中村 義一 |
| 開催日時： | 平成18年12月25日（月）15:00〜16:00 |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Dr. Yasuyoshi Ueki (植木 靖好) M.D., Ph.D. |
| 所 属： | Department of Developmental Biology, Harvard School of Dental Medicine |
| 演 題： | Molecular and Cellular Pathogenesis of Cherubism 〜Insights from rare disease〜 |
| 概 要： |
チェルビズム(OMIM#118400)は小児期に発症する上下顎骨破壊を伴う顔面の腫脹を特徴とする遺伝性疾患で、
患部組織は 線維化 に富み、多くの破骨細胞が混在することが知られている。 その原因遺伝子／タンパク質は
線維化と破骨細胞の分化をコントロールするとの仮説のもと、我々は連鎖解析法を用いてヒト第４番染色体に
存在するシグナルアダプター分子"SH3BP2"中にチェルビズム患者特異的 なアミノ酸変異を発見した
(Ueki et al. Nat. Genet. 28: 125-126, 2001)。さらに変異SH3BP2の 個体レベルでの影響を解明する目的で
患者に最も多く発見されたアミノ酸変異(Pro418Arg)をマウスに導入したknock-inマウスを作成した結果、
変異マウスは骨減少と生存率の低下を示すことが分かった 。どのような機序で骨減少が起こるのか？
なぜマウスは死ぬのか？チェルビズムは治療可能か？今回のセミナーではチェルビズムモデルマウスの解析を
中心にこの原因不明の疾患の病因および変異Sh3bp2の機能に迫っていく(CELL in press)。  |
| 世話人： | ○各務秀明、渡辺すみ子 連絡先（幹細胞組織医工学 本田：内線75120） |
| 開催日時： | 平成１８年１２月２２日（金） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 白金ホール |
| 講 師： | Dr. Michael Way |
| 所 属： | Cell Motility Laboratory, Cancer Research UK, Lincoln's Inn Fields Laboratories, United Kingdom |
| 演 題： | Viral manipulation of RhoA-mDia signalling and its role in regulating actin cortex during vaccinia release |
| 概 要： | Microtubules play an important role in the transport of viral pathogens during their infection cycles. However, whether microtubule dynamics plays a role during viral pathogenesis remains to be established. Using live-cell imaging combined with gain and loss of function experiments, we demonstrate that the vaccinia virus protein F11L inhibits RhoA-mDia signalling, resulting in increased microtubule dynamics during infection. The loss of RhoA-mDia signalling also results in changes in the organization of cortical actin that allow microtubules to reach the plasma membrane. These changes in microtubule behaviour and the actin cortex are critically required for the virus to reach the plasma membrane as it exits its host. |
| 世話人： | ○笹川 千尋 川口 寧 |
| 開催日時： | 平成18年12月20日（水） 17：00 〜 18：00 |
| 開催場所： | アムジェンホール 大会議室 |
| 講 師： | Dr. Han-Sung Jung Ph.D. |
| 所 属： | Division of Anatomy and Developmental Biology, Yonsei University, Seoul |
| 演 題： | Patterning of enamel knots in tooth development |
| 概 要： |
The primary enamel knot (EK), which is located in the center of bud and cap stage tooth germs,
is a transitory cluster of non-dividing epithelial cells. The primary EK acts as a signaling center
that provides positional information for crown morphogenesis and regulates the growth of tooth cusps
by inducing seven or eight secondary EKs. The formation of these cusps is composed of three major processes
such as the appearance of the primary EK, the relationship between the primary EK and secondary EKs,
and the patterning of secondary EKs. However, details in these processes are not known clearly.
Therefore, we chased the change and movement of the EKs during tooth development to clarify the patterning
of the EKs in these processes. As results, the patterning of the EK in tooth germs always started
from a primary EK by the interaction between the epithelium and mesenchyme. Even after being removed
from tooth germs, the primary EK was regenerated in the center of these tooth germs.
Differently from previous reports, the primary EK was incorporated into the first buccal secondary EK
rather disappeared from bell stage. This result supports previous evolutional studies suggesting
that the first cusps in tooth development are the paracone and the protoconid, which are the first
buccal cusps in the upper in the lower jaws. In addition, the distance of secondary EKs was determined
by the epithelium, while the number of secondary EKs, the number of cusps, was co-regulated
by the epithelium and mesenchyme. The reaction diffusion mechanism can be applied to explain
this patterning of secondary EKs. In conclusion, our results suggest that the interaction between the epithelium and mesenchyme is involved in the patterning of the primary and secondary EKs, which are important structures determining the cusp patterning and crown morphogenesis. |
| 世話人： | ○各務秀明、渡辺すみ子 |
| 開催日時： | 平成１８年１２月５日（火） １７：００〜１８：００ |
| 開催場所： | 病院棟８F南会議室 |
| 講 師： | Eun-Kyeong Jo |
| 所 属： | Department of Microbiology, College of Medicine, Chungnam National University, Korea |
| 演 題： | Roles of peroxiredoxin II in the regulation of proinflammatory responses to LPS and protection against endotoxin-induced lethal shock |
| 概 要： | Mammalian 2-Cys peroxiredoxin type II (Prx II) is a cellular peroxidase that eliminates endogenous hydrogen peroxide (H2O2). The involvement of Prx II in the regulation of lipopolysaccharide (LPS) signaling is poorly understood. In this report, we show that LPS induces significantly enhanced inflammatory events, which include the signaling molecules NF-κB and mitogen-activated protein-kinase (MAPK), in Prx II-deficient macrophages. This effect of LPS was mediated by the robust upregulation of the reactive oxygen species (ROS)-generating nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases and the phosphorylation of p47Phox. Furthermore, challenge with LPS induced greater sensitivity to LPS-induced lethal shock in Prx II-deficient mice than in wild-type mice. Intravenous injection of Prx II-deficient mice with the adenovirus encoding Prx II gene significantly rescued mice from LPS-induced lethal shock. These results indicate that Prx II is an essential negative regulator of LPS-induced inflammatory signaling through modulation of ROS synthesis via NADPH oxidase activities. |
| 世話人： | ○笹川 千尋 三宅 健介 |
| 開催日時： | 平成１８年１２月５日（火） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 病院棟８F会議室 |
| 講 師： | Dr. Andrew T. Gewirtz |
| 所 属： | Department of Pathology, Emory University, USA |
| 演 題： | Toll-like receptor 5 protects the intestine from enteric microbes |
| 概 要： | Toll-like receptors (TLR) mediate the innate ability of complex eukaryotes to recognize the presence of bacteria and viruses. We found that TLR5 serves as the primary means by which intestinal epithelial cells detect flagellated bacteria. While TLR5 is polarized to the basolateral surface of the intestinal epithelium and thus not normally activated by flagellated commensal bacteria, basolateral TLR5 can detect flagellin in response to a variety of invasive pathogens or colonization by pathogens with ability to modulate epithelial transport. Furthermore, upon epithelial barrier dysfunction TLR5 can be activated by flagellin released by commensal bacteria. Activation of TLR5 results in the rapid induction of genes associated with intestinal inflammation. Experiments with mice lacking TLR5 demonstrate such gene expression plays an important role in protecting the intestine from both the enteric pathogen Salmonella typhimurium and normally commensal bacteria. |
| 世話人： | ○笹川 千尋 三宅 健介 |
| 開催日時： | 平成１８年１２月４日（月） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 白金ホール |
| 講 師： | Dr. Cecilia Cheng-Mayer |
| 所 属： | Professor, Aaron Diamond AIDS Research Center, New York |
| 演 題： | Coreceptor switch in a R5 SHIV infected rhesus macaque |
| 概 要： | The basis for the switch from CCR5 to CXCR4 coreceptor usage seen in 〜50% of HIV-1 subtype B infected individuals as disease advances is unknown. Among the hypotheses proposed are target cell limitation and better immune recognition of the CXCR4 (X4)- compared to the CCR5 (R5)-tropic virus. We report the first case of X4 virus evolution in a R5 SHIV infected rhesus macaque. The emergence of X4 virus in a macaque lacking virus-specific humoral and cellular immune responses lends support to a role of antiviral immunity in suppressing HIV-1 coreceptor switch. |
| 世話人： | ○岩倉洋一郎 俣野哲朗 |
| 開催日時： | 平成１８年１１月２４日（金） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 総合研究棟４F会議室 |
| 講 師： | Anders Liljas 博士 |
| 所 属： | Professor, Molecular Biophysics Center for Chemistry and Chemical Engineering, Lund University |
| 演 題： | "Conformations and interactions of EF-G" |
| 概 要： | Liljas教授は、Ｘ線結晶構造学の分野で著明な研究者で、これまでに翻訳因子の数多くの結晶構造を明らかにしてきました。 特に、伸長因子EF-Gのコンフォメーション変化とリボソーム上での作用機構について精緻な研究を進めてきました。 今回は、これらの研究について最新の知見をお話しいただく予定です。 |
| 世話人： | ○中村 義一 斎藤 春雄 |
| 開催日時： | 平成18年11月24日（金）15:00〜16:30 |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Dr.Karl Lenhard Rudolph , M.D. |
| 所 属： | Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology Medical School Hannover |
| 演 題： | Cell intrinsic checkpoints and environmental alterations limit stem cell function in aging telomere dysfunctional mice |
| 概 要： |
During ageing telomere shortening occurs in the vast majority of human tissues and organs
including stem cells. The molecular mechanisms that limit stem cell function in response
to telomere shortening are not well understood. Here we studied stem cell function and ageing in telomere dysfunctional mice. Our studies show that telomere dysfunction induces cell intrinsic checkpoints in stem and progenitor cells of the intestine and the hematopoietic system. Deletion of p21 elongates lifespan and stem cell function of telomere dysfunctional mice without affecting upstream telomere dysfunction signalling. Exonuclease-1 (Exo-1) deletion prevented the induction of DNA damage signals at dysfunctional telomeres and also improved survival and stem cell function of ageing telomere dysfunctional mice indicating that the processing of dysfunctional telomeres in mammalian cells involves Exo-1. In addition to these cell intrinsic checkpoints, transplantation experiments revealed that telomere dysfunction induces defects in the hematopoietic environment that limit stem cell engraftment and hemato-lymphopoiesis in ageing telomere dysfunctional mice. |
| 世話人： | ○中内啓光（75330）、東条有伸 |
| 開催日時： | 平成１８年１１月２０日（月） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 東京大学医科学研究所 アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Margaret Buckingham 博士 |
| 所 属： | Professor at the Pasteur Institute, Paris |
| 演 題： | Skeletal muscle stem cells and their regulation by Pax genes |
| 概 要： | Buckingham教授は、マウス発生における筋形成の問題を、分子生物学、ノックアウトマウス等の手法で解析し、Myogenesisの 遺伝学的なヒエラルキーを明らかにしてきたことで著名です。今回は、これらの研究成果と、Myogenic転写因子に関し、 お話しいただく予定です。 |
| 世話人： | ○中 村 義 一、 渡 辺 すみ子 |
| 開催日時： | 平成１８年１１月１３日（月） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 合同ラボ棟2階 会議室 |
| 講 師： | 澤 明 先生 |
| 所 属： | Associate Professor Director, Program in Molecular Psychiatry The Department of Psychiatry & Behavioral Sciences Johns Hopkins University, School of Medicine |
| 演 題： | Discovering a novel cascade of cell death: Nitric oxide-GAPDH-p300-p53 and its application for translational research of neuropsychiatric disorders |
| 概 要： | 澤先生は1990年に東京大学医学部医学科を卒業後、
精神医学教室で研鑽を積まれた後、米国Johns Hopkins大学の神経科学部門に留学しました。2001年より精神医学部門にて
自身のラボを始め、現在は、精神医学部門、神経科学部門、細胞分子医学部門にまたがって、精神疾患（特に統合失調症）
の基礎病態研究、精神疾患の臨床研究、神経細胞死の基礎研究の３チームからなる研究プログラム
（Program in Molecular Psychiatry）のディレクターを務めています。今回は、核内蛋白p300、p53を含んだ
神経細胞死の新しいシグナルカスケードのお話を軸に、アルツハイマー病、パーキンソン病といった脳神経疾患の解明、
治療法の探索への分子生物学敵手報による取り組みについてお話し頂き、更には統合失調症研究の最先端についても、
臨床的な観点からお話頂きます。 ＜参考文献＞ [1] Kamiya A, 略, Sawa A. "A schizophrenia-associated mutation of DISC1 perturbs cerebral cortex development." Nature Cell Biol. 2005 Nov 20; Dec;7(12):1167-78. [2] Sawa A, Snyder SH. "Genetics. Two genes link two distinct psychoses." Science. 2005 Nov 18; 310: 1128-9. [3] Bae BI, 略, Sawa A. "p53 mediates cellular dysfunction and behavioral abnormalities in Huntington's disease." Neuron. 2005 Jul 7; 47: 29-41. [4] Hara MR, 略, Sawa A. "S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siah1 binding." Nature Cell Biol. 2005 Jul 7; 7: 665-74. [5] Sawamura N, 略, Sawa A. "A form of DISC1 enriched in nucleus: altered subcellular distribution in orbitofrontal cortex in psychosis and substance/alcohol abuse." Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 25; 102:1187-92. |
| 世話人： | ○渡辺 すみ子、真鍋 俊也 |
| 開催日時： | 平成１８年１１月８日（水） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 白金ホール |
| 講 師： | 関山 敦生博士 |
| 所 属： | 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス部（医学部） プロテオミクス医科学部門、生体制御医学講座 ストレス制御医学分野 |
| 演 題： | インターロイキン１８〜心身を相関させるサイトカイン |
| 概 要： | ストレスが生体防御系に影響を与える経路を明らかにするため、 多彩なサイトカインを誘導するインターロイキン１８に注目し、拘束ストレ ス負荷マウスにおける分泌機構を検討した。ストレスにより、炎症時とは異 なる経路でのサイトカイン分泌が起きることを紹介する。当日は、その結果 に加えて最新の知見をご報告し、生体の統合的な制御にむけてのストレス研 究と、サイトカイン研究の意義について考察する。 |
| 世話人： | ○岩倉洋一郎 吉田進昭 |
| 開催日時： | 平成１８年１１月７日（火） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | Dr. Gad Frankel |
| 所 属： | Division of Cellular and Molecular Biology, Imperial College, London, UK |
| 演 題： | Cellular and bacterial factors involved in modulation of the actin dynamics following infection with enteropathogenic and enterohemorrhagic E. coli |
| 概 要： | Enteropathogenic (EPEC) and enterohaemorrhagic E. coli (EHEC) are extracellular human pathogens, EHEC O157:H7 is the most virulent serotype but other, non-O157, strains are emerging. EPEC and EHEC use a type III secretion system to translocate the Tir protein into the plasma membrane of the host cell. Through interaction with the outer membrane adhesion molecule intimin, Tir connects the extracellular bacterium to the host cell actin cytoskeleton. Intimin-Tir interaction focuses Tir and triggers actin polymerization at the site of bacterial adhesion. While both converge on N-WASP, Tir-mediated actin accretion by EPECE2348/69 requires Tir tyrosine (TirY474) phosphorylation and the host adaptor Nck, whereas TirEHEC is not phosphorylated and utilizes TccP, a bacterial effector that binds, albeit indirectly, Tir and activates N-WASP. While screening for TccP among a large collection of EPEC and non-O157 EHEC, we found that many strains carry TccP and a TirY474 equivalent. Preliminary results showed that the TccP/TirY474 strains simultaneously utilize the Nck and TccP pathways during infection, defining a new class of versatile and potentially more virulent diarrhoeagenic E. coli. |
| 世話人： | ○笹川 千尋 中川 一路 |
| 開催日時： | 平成１８年１１月１日（水） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | Dr. Eric Oswald |
| 所 属： | Institut National de la Recherche Agronomique, Ecole National Veterinaire de Toulouse, FRANCE |
| 演 題： | Bacterial sneak attack |
| 概 要： | Bacteria make a whole range of toxic products that interact in a very precise manner with eukaryotic cellular machinery. These toxins typically interfere with key eukaryotic processes, such as protein synthesis and cellular signalling components. Transient infection of eukaryotic cells with commensal and extraintestinal pathogenic Escherichia coli of phylogenetic group B2 blocks mitosis and induces megalocytosis. This trait is linked to a genomic island that encodes giant modular nonribosomal peptide and polyketide synthases. Polyketides and nonribosomal peptides are extremely large classes of natural products that are assembled from simple acyl-coenzyme A or amino acid monomers. Contact with E. coli expressing this gene cluster causes DNA double-strand breaks and activation of the DNA damage checkpoint pathway, leading to cell cycle arrest and eventually to cell death. This functional nonribosomal peptide polyketide synthase gene cluster is widely distributed in commensal E. coli strains and is even found in a strain used as a probiotic agent. The genotoxic effect may be exploited by the bacteria to slow the rate of renewal of the intestinal epithelium by blocking the cell cycle. These findings may also provide clues about the role of microorganisms in the development of colonic or prostate cancers. |
| 世話人： | ○笹川 千尋 中川 一路 |
| 開催日時： | 平成１８年１１月１日（水） １３：３０〜１４：３０ |
| 開催場所： | 合同ラボ棟2階会議室 |
| 講 師： | Christopher Kemp, PhD |
| 所 属： | Full Member, Division of Human Biology Fred Hutchinson Cancer Research Center |
| 演 題： | The genetics and biology of tumor suppression by p27/Kip1 |
| 概 要： |
The expression of the Cdk inhibitor p27 is reduced in many diverse human cancer types.
Importantly, reduced expression or p27 in tumors correlates with poor prognosis for cancer of the breast,
lung, prostate, colon, ovary and other tumor types. Our studies, using mouse models, revealed that p27
was a haploinsufficient tumor suppressor in multiple tissues including stomach, small intestine, colon,
lung, skin, and ovary. We further showed that loss of p27 cooperates with multiple oncogene and tumor
suppressor gene pathways, suggesting that p27 is almost universally involved in cancer progression.
Our current studies are focusing on the mechanisms of tumor suppression by p27 and how p27 is misregulated
during cancer progression. ＜参考文献＞ 1. Kemp, C.J. "Multistep skin cancer in mice as a model to study the evolvability of cancer cells." Semin. Cancer Biol., 15:460-473, 2005. 2. Payne, S.E. and Kemp, C.J. "Tumor suppressor genetics." Carcinogenesis 26:2031-2045, 2005. 3 Besson, A., Gurian-West, M., Chen, X., Kelly-Spratt, K., Kemp, C.J., Roberts, J.M. "A pathway in quiescent cells that controls p27/Kip1 stability, subcellular localization, and tumor suppression." Genes and Devel., 20:47-64, 2006. |
| 世話人： | ○渡辺 すみ子、古川 洋一 |
| 開催日時： | 平成１８年１０月１６日（月） １７：００〜 |
| 開催場所： | 総合研究棟二階会議室 |
| 講 師： | 梁 明秀 博士 |
| 所 属： | 横浜市立大学医学部分子病理学 |
| 演 題： | Prolyl isomerase Pin1: a novel post-phosphorylation mechanism twisting in cancer and neurodegenerative diseases |
| 概 要： |
タンパク質のリン酸化は増殖や分化といった数多くの細胞の機能を調節する上で極めて重要なメカニズムの１つである。
しかしながら、いかにしてリン酸化されたタンパク質がリン酸化に引き続いて機能を大きく変化させるかという機構については
不明な点が多かった。ペプチジルプロリルイソメラーゼPin1はリン酸化されたSer/Thr-Proというモチーフに結合し、
そのペプチド結合を介してタンパク質の構造をシス・トランスに異性化させることにより、リン酸化タンパク質の機能を
調節する新しいタイプのレギュレータである。 この 新規の"post-phosphorylation"調節機構は標的タンパク質の活性、
脱リン酸化、細胞内局在、さらには安定性等を変化させ、リン酸化タンパク質の機能発現に重要な役割を果たす。
最近の研究により、Pin1はがん、免疫疾患および神経変性疾患等の難治性疾患の病態形成に極めて重要な役割を果たすことが
明らかになった。本セミナーではPin1による疾患発生分子メカニズムについて最新の知見を紹介する。 参考文献 Saitoh T et al., Nat Immunol. 7:598-605, 2006; Ryo A et al., J Biol Chem. 281:4117-25, 2006; Suizu F et al, Mol Cell Biol. 26:1463-1479, 2006; Ryo A et al., Clin Cancer Res. 11, 7523-7531, 2005; Ryo A et al., Mol. Cell, 12:1413-26, 2003; Liou YC et al., Nature, 424: 556-561, 2003; Ryo A et al., J Cell Sci. 116:773-783, 2003; Ryo A et al., Mol. Cell Biol. 22:5281-5295, 2002; Ryo A et al., Nature Cell Biol. 3:793-801, 2001. |
| 世話人： | ○中内啓光（75330）、井上純一郎 |
| 開催日時： | 平成１８年１０月１６日（月） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | 椎尾 譲 M.D., Ph.D. |
| 所 属： | Member and Principal Investigator, Children's Cancer Research Institute,the University of Texas Health Science Center |
| 演 題： | Quantitative proteomic analysis of proteins important in cancer |
| 概 要： |
In this seminar, I will talk about the ICAT (isotope-coded affinity tags) quantitative proteomics technology
and its applications to 1) the analysis of Myc network function, 2) the identification of the substrates
of ubiquitin ligases, and 3) the analysis of protein secretion. Our initial ICAT proteomic comparisons of myc-expressing and myc-non-expressing fibroblasts revealed a novel cytoskeletal function for Myc (EMBO J. 21: 5088-96, 2002), and a critical role for a mitochondrial chloride channel, mtCLIC, in Myc-induced apoptosis (J. Biol. Chem., 281: 2750-6, 2005)), which had escaped detection in all mRNA expression analyses to date. In the process of these screens, we also extended the analysis of Myc-regulated proteins to nuclear regulatory factors by developing a method to identify and quantify chromatin-associated proteins using a combination of chromatin isolation and ICAT analysis (J. Am. Soc. Mass Spec. 14: 696-703, 2003). We have also developed a method to systematically identify the components of multi-protein complexes using ICAT and applied this method to the analysis of proteins binding to SAP25, a novel transcriptional co-repressor discovered by the PI (Mol. Cell. Biol. 26: 1386-97, 2006). We have now extended these studies to address regulation at the level of protein ubiquitination and degradation through proteomic identification of the substrates of cancer-associated ubiquitin ligases. A number of ubiquitin ligases play key roles in tumorigenesis, but many of their critical substrates are yet to be identified. The problem stems from that there is no established method to identify ubiquitin ligase substrates. We devised two proteomic approaches to identify ubiquitin ligase substrates and identified a novel substrate for VHL tumor suppressor, which may mediate apoptosis of tumor cells, and a novel substrate for BRCA1 tumor suppressor, which may be a missing link between BRCA1 and breast/ovary-specific tumor suppression. Cancer cells secrete many proteins which can be detected in cancer patient serum and could be used as cancer protein biomarkers. However, direct proteomic analysis of whole serum proteins is technically difficult because of the complexity of the serum proteome. To identify candidate biomarkers without directly analyzing patient serum, we are interested in the quantitative proteomic analysis of proteins secreted from cultured cancer cells. We have developed an ICAT-based method to systematically identify and quantify proteins secreted in culture supernatant and using this method, we conducted a pilot proteomic analysis of the secretory pattern associated with replicative senescence of human fibroblasts. Some of the proteins displaying increased secretion from senescent fibroblasts have biological activities that can affect the function of other cells and support the hypothesis that protein secretion from senescent cells affects the physiology of neighboring tissues including tumor growth. |
| 世話人： | ○井上 純一郎 山本 雅 |
| 開催日時： | 平成１８年１０月１１日（水） １１：００〜１２：００ |
| 開催場所： | 合同ラボ棟2階会議室 |
| 講 師： | 藤谷 与士夫 先生 |
| 所 属： | 順天堂大学医学部内科学・講師、 代謝内分泌学・先進糖尿病治療学 |
| 演 題： | 器官形成における前駆細胞の運命決定機構 -膵臓と網膜における接点をもとめて |
| 概 要： |
藤谷先生は大阪大学内科学教室のご出身でサイトカインシグナル伝達で学位を取得後、米国Vanderbilt 大学に留学し
膵臓を中心にした臓器発生の研究を開始しました。その結果、モデルマウスを用いたPdx1遺伝子の解析により腸管、
膵臓発生に関わる新しい知見を示され、一方で、扱っていたモデルマウスに網膜の異常を発見され、この異常が
網膜の前駆細胞の分化を制御する重要な機構の破綻に起因することを見いだされました。今回は、いずれのお仕事も
器官発生における運命決定を明らかにした重要なお仕事であることから、膵臓、網膜の二つのプロジェクトの成果を
お話し頂き、器官形成における共通のあるいは特異的なメカニズムについて議論する機会となることを期待しています。
なお、ご研究は夫人で眼科医である藤谷周子先生との共同の成果で周子先生も当日はセミナーに出席されます。 幹細胞、発生、シグナル伝達、糖尿病などに興味のある皆さまのご来聴を心よりお待ちしております。 参考文献：Fujitani and Fujitani et al., Genes & Development, 20: 253- 2006 Fujitani and Fujitani et al., Development, in press |
| 世話人： | ○渡辺 すみ子 山村 康子 |
| 開催日時： | 平成１８年９月２６日（火） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | 村上 善則 博士 |
| 所 属： | 国立がんセンター研究所がん抑制ゲノム研究プロジェクト プロジェクトリーダー |
| 演 題： | 「細胞接着分子 TSLC1/IGSF4 によるヒト腫瘍抑制機構の解析と その意義」 |
| 概 要： | ヒトのがんは多数の遺伝子異常の蓄積により多段階を経て発生、進展する。演者らはその鍵となる分子群を同定し、 がん化と進展の分子機構を解明し、診断、治療に応用することを目的として、まずヒトゲノム断片の肺がん細胞への 移入による腫瘍原性の抑制を指標とした機能的相補法を用いて、第11染色体q23上の新規がん抑制遺伝子TSLC1/IGSF4を 同定した。TSLC1は免疫グロブリン・スーパーファミリー細胞接着分子群に属し、大部分の上皮で発現するが、 肺がん等多くの腫瘍の30-60%ではメチル化等の２ヒットにより不活化し、予後因子となる。次にその機能解析を行い、 TSLC1がアクチン結合蛋白質4.1群やPDZ領域を含む膜結合性グアニレートキナーゼ様分子群と結合して上皮様細胞形態の 形成に関わり、実験的に上皮間葉転換を抑制することを見出した。また遺伝子欠損マウスは精子細胞の接着障害による 雄性不妊を示し、ヒト不妊症への関与も示唆される。一方、驚くべきことにTSLC1は成人T細胞白血病(ATL)では高発現し、 その浸潤能を高めると考えられる。上皮でのがん抑制とATLでの浸潤促進というTSLC1の二面性は、組織構築と 下流経路の相違に因ると考えられ、病態に即したがん研究の必要性を示している。本セミナーでは、TSLC1を中心とする 細胞接着分子群のヒトがんにおける意義を、遺伝子発現に立脚した独自の解析法を交えて紹介したい。 |
| 世話人： | ○井上純一郎 清木元治 |
| 開催日時： | 平成１８年９月２５日（月） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | 古川 洋一 博士 |
| 所 属： |
東京大学医科学研究所 研究拠点形成ゲノム医療プロジェクト推進 特任教授 |
| 演 題： | 「遺伝子発現解析からがんの治療へ」 |
| 概 要： | がんの発生・進展には、遺伝子の構造的な変化のみならず、数多くの遺伝子の量的な変化が関与している。 がん化に関与する遺伝子群の機能解析を通じて、新たな治療法を開発する為に、我々はゲノムワイドな遺伝子発現解析を行い、 新たながん関連遺伝子の同定を試みてきた。その結果、大腸腫瘍の発生に重要な役割を演ずるWntシグナルの下流遺伝子群や、 がんでの発現が増加し、腫瘍の増殖に必須な遺伝子群を同定した。これらの遺伝子の中でSMYD3は、大腸がんや肝がん、 乳がんで高発現し、ヒストンH3のK4に対するメチルトランスフェラーゼをコードしていた。またSMYD3タンパクは RNA polymerase IIと複合体を形成し、配列特異的に標的遺伝子のプロモーターに結合し、転写を活性化していた。 さらにSMYD3のプロモーター領域には、転写因子E2F1結合配列があり、E2F1の活性化により発現が亢進していることが 示唆された。野生型のSMYD3は細胞増殖を促進すること、siRNAによるSMYD3発現抑制により、腫瘍細胞の増殖が阻害される ことから、SMYD3は新たな抗がん剤開発の有望な標的分子である。現在、SMYD3特異的なメチルトランスフェラーゼ阻害薬の 開発に向けて、企業との共同研究を進めている。またSMYD3がどのようなメカニズムで細胞増殖に関与しているか 研究を行っているので、その成果も紹介したい。 |
| 世話人： | ○井上純一郎 清木元治 |
| 開催日時： | 平成１８年９月１４日（木） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | 鈴木 聡 博士 |
| 所 属： | 秋田大学医学部構造機能医学講座 教授 |
| 演 題： | PTEN/PI3キナーゼ経路による生体制御 |
| 概 要： |
様々な増殖因子受容体刺激等によって活性化されるPI3キナーゼは、ホスファチジルイノシトール-4,5-二燐酸(PIP2)を
リン酸化して、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三燐酸(PIP3)を生成し、それにより下流の主にAktを介するシグナルが
活性化される。Akt自身癌遺伝子であり、PI3キナーゼ経路の異常は癌化に重要な役割を演じることが明らかになってきている。
PTENはPIP3を主な基質とするホスファターゼであり、PI3キナーゼの経路を負に制御している。 我々はこれまでにT細胞、肝細胞、ケラチノサイト、前立腺上皮細胞、膀胱上皮細胞のそれぞれに特異的なPTEN変異マウスは 発癌に至ること、またPTEN変異により発癌以外の種々の疾患や生理変化をひきおこすことを見出してきた。 また血管内皮細胞特異的PTEN変異マウスでは、腫瘍血管新生が亢進し、腫瘍進展の加速がみられること、さらにNKT細胞に おけるPTEN変異は、成熟NKT細胞の減少・機能障害をひきおこすことを見出した。これらのことからPTEN変異によって 種々の癌がおこることのみならず、PTENは血管新生能や腫瘍免疫監視能を制御し、癌の進展を防御する働きがあることが 明らかになった。 現在、PTENと結合する新規分子群や、PTEN以外の癌抑制遺伝子の機能解析にも着手しており、細胞内シグナル伝達の 側面から発癌の分子メカニズムを明らかにしようと日夜奮闘している。 |
| 世話人： | ○井上純一郎 清木元治 |
| 開催日時： | 平成１８年９月１１日（月） １０：００〜１１：００ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Charles A. Dinarello |
| 所 属： | Professor, University of Colorado School of Medicine, Denver, Colorado |
| 演 題： | 「IL-32: a proinflammatory cytokine」 |
| 概 要： | Dinarello博士は1981年に白血球由来の発熱物質としてIL-1を同定して以来、今日まで一貫してIL-1、 およびその関連サイトカインの研究を行っており、クローニングや炎症応答に於ける役割の解析を中心に これまでに700報以上の論文を発表している。1998年にはその功績により、米国National Academy of Scienceの 会員に選ばれた。最近は、IL-1レセプターアンタゴニストの臨床応用などにも力を入れている。 IL-32はIL-18によって発現誘導されるサイトカインとして昨年彼らが報告した。IL-32は関節リウマチ患者の滑膜で 強く発現しており、TNFαなど多くの炎症性サイトカインの発現を誘導して炎症を引き起こすことから、 新しい治療のターゲットとして注目されている。 |
| 世話人： | ○岩倉洋一郎 笹川千尋 |
| 開催日時： | 平成１８年９月８日（金） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 病院棟８F会議室 |
| 講 師： | Nilabh Shastri., Ph.D |
| 所 属： | Professor, Division of Immunology, Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley |
| 演 題： | Molecular mechanisms for customizing peptides presented by MHC class I molecules |
| 概 要： | The end result of the antigen processing pathway is the display of peptide-bound MHC I molecules (pMHCI). The pMHC I are expressed on the cell surface where they can be surveyed by CD8 T cells for abnormal proteins. MHC I molecules present a large repertoire of peptides that fit perfectly in their binding grooves and represent the otherwise hidden intracellular contents. Here we will describe the findings from our laboratory that show how the antigen processing pathway generates and protects the proteolytic intermediates until they yield the final peptides that can fit the MHC I in the endoplasmic reticulum. |
| 世話人： | ○清野 宏、河岡 義裕 |
| 開催日時： | 平成１８年９月８日（金） １５：００〜１６：００ |
| 開催場所： | 病院棟８F会議室 |
| 講 師： | Mitchell Kronenberg., Ph.D |
| 所 属： | La Jolla Institute for Allergy & Immunology, San Diego, CA, 9420 Athena Circle, La Jolla, CA 92037 USA |
| 演 題： | NKT cells sense bacterial infection and recognize bacterial glycolipids |
| 概 要： |
Natural Killer T (NKT) cells are highly conserved T lymphocyte subpopulation that has been implicated
in host defense against various microbial infections. NKT cell express an invariant TCRα chain
and they recognize self and foreign glycolipids presented by CD1d. NKT cells respond to IL-12
and IL-18 produced by APC that have been activated by LPS or other microbial products.
As a result, NKT cells rapidly produce IFNγ. This IFNγ stimulates the innate immune response
to microbial products, which is greatly reduced in mice that lack NKT cells. By responding to activated APC,
NKT cells can amplify the innate immune response to many different microbes. We reported that the invariant TCR expressed by mouse and human NKT cells recognizes glycosphingolipids with a branched sugars, which are unique to Sphingomonas bacteria. This provides a direct mechanism for microbial recognition by NKT cells, as opposed to the indirect mechanism described above. The NKT cell response to Sphingomonas is driven by TCR recognition rather than APC-derived cytokines, and mice that lack NKT cells have reduced bacterial clearance, especially in the liver. Sphingomonas are not highly pathogenic, however, and it remained unknown if NKT cells can recognize other classes of glycolipids derived from pathogenic microbes. We now show that mouse and human NKT cells with an invariant TCR recognize glycosyl diacylglycerols from Borrelia burgdorferi, which causes Lyme disease. Interestingly, the response to these compounds was highly dependent on the nature of the aliphatic chains, with the addition of a single unsaturated bond having an enormous influence on antigenic potency. NKT cells are activated during B. burgdorferi infection, and the glycolipid from B. burgdorferi stimulated NKT cell cytokine release. This response required TCR recognition and was independent of MyD88 activation of APC. These data provide evidence that NKT cells recognize a new category of microbial glycolipids, one that is more broadly distributed in pathogenic microbes, and they suggest that this TCR-mediated recognition provides protection from microbial pathogens. |
| 世話人： | ○清野 宏、河岡 義裕 |
| 開催日時： | 平成１８年８月１７日（木） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 合同ラボ棟２階 会議室 |
| 講 師： | 恵良聖一 教授 |
| 所 属： | 岐阜大学大学院医学系研究科 分子生理学分野 |
| 演 題： | 血清アルブミンの多面的機能とその解析 |
| 概 要： |
血清アルブミンは生体内に数ある蛋白質の中でも最も古くから研究され、かつ多面的な生理機能を有することが知られている。
近年のX線結晶構造解析法や高分解能NMR法によって、蛋白質の分子構造と生理機能との相関がかなり詳細なレベルで
議論されるようになってきた。アルブミン分子は、そのアミノ酸配列や免疫学的特性などは動物種によって若干異なるが、
分子全体の基本構造、すなわちドメイン構造は極めて類似しており、動的に非常にフレキシブルな構造特性を有しているので
多面的な生理機能を営むことができる。血清蛋白質でも極めて特異的な機能をもつ免疫グロブリンとは違って、
血清アルブミンが生体内で多種多様な生理機能を営んでいるが、臨床的には一般化学検査のなかでA/G比に代表されるように、
各種疾患において血中濃度の増減のみが論じられる場合が多い。今後、プロテオミクス解析によるアルブミンの質的変化
・動態解析により新たな生理機能や臨床的に有用な情報が得られるものと期待されている。 本セミナーでは、搬送体蛋白質としての機能と翻訳後修飾された血清アルブミン機能特性とに大別して、 X線結晶構造解析法で明らかにされたアルブミン構造を中心に、最新の構造機能相関について述べる。 |
| 世話人： | ○ 大海 忍 中内啓光 |
| 開催日時： | 平成１８年８月１日（火） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | Masahiko Negishi |
| 所 属： | The Pharmacogenetics Section, NIEHS, NIH, Research Triangle Park, NC 27709 |
| 演 題： | Activation Mechanism of the Drug-Sensing Nuclear Receptor CAR |
| 概 要： | Responding to xenotiotics and therapeutic drugs, liver cells coordinately regulate transcription of genes that encode enzymes involved in various metabolisms such as drug detoxification, gluconeogenesis, lipid catabolism and ketogenesis. This transcriptional regulation is controlled by so-called xenobiotic activating or xenosensing nuclear receptors such as the constitutive active/androstane receptor (CAR), a member of the nuclear steroid/thyroid receptor superfamily. It is known that CAR often becomes a determining factor causing various liver diseases in rodents. For instance, phenobarbital activates CAR to promote the development of hepatocellular carcinoma in mice. Diabetes is another disease in which CAR might play a role via its direct interaction with insulin the response transcription factors FoxO1 and FoxA2 and with the glucagon response CREB. These observations suggest that activation of CAR can critically affect human health. However, the molecular mechanism of xenobiotic activation of CAR remains elusive. In particular, unlike other hormone receptors such ERs and GR, CAR can be activated indirectly without binding to xenobiotics, making the mechanism very complex. I will present current results of our investigating to characterize the cellular signal pathways that regulate the CAR activation. |
| 世話人： | ○山本 雅 井上 純一郎 |
| 開催日時： | 平成１８年７月２７日（木） １６：３０〜１７：３０ |
| 開催場所： | 合同ラボ棟2階 会議室 |
| 講 師： | Dr. Richard Behringer |
| 所 属： | Department of Molecular Genetics, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center |
| 演 題： | Genetic mechanisms of morphological diversity between species |
| 概 要： | Natural selection acts on variation within populations, resulting in modification of organ morphology, physiology, and ultimately the formation of new species. Although variation in orthologous proteins can contribute to these modifications, differences in DNA sequences that regulate gene expression may be a primary source of variation. We have replaced a limb-specific transcriptional enhancer of the mouse Prx1 locus with the orthologous sequence from a bat. Mice expressing Prx1 directed by the bat enhancer have forelimbs that are significantly longer than controls because of endochondral bone formation alterations. Surprisingly, deletion of the mouse Prx1 limb enhancer results in normal forelimb length and Prx1 expression, revealing regulatory redundancy. These findings suggest that mutations accumulating in pre-existing non-coding regulatory sequences within a population are a source of variation for the evolution of morphological differences between species and that cis-regulatory redundancy may facilitate accumulation of such mutations. |
| 世話人： | ○渡辺 すみ子 真鍋 俊也 |
| 開催日時： | 平成１８年７月２７日（木） １５：００〜１６：００ |
| 開催場所： | 合同ラボ棟2階 会議室 |
| 講 師： | Dr. William H. Klein, PhD |
| 所 属： | Robert A. Welch Distinguished Chair in Chemistry Department of Biochemistry and Molecular Biology, Unit 1000 The University of Texas., M. D. Anderson Cancer Center |
| 演 題： | A gene regulatory network for retinal ganglion cell development |
| 概 要： |
Differentiated cell types originate during development from precursor cells that generally have the potential
to give rise to multiple cell types. Choosing an individual cell fate relies on both the precursor
cell's external environment and its internal genetic program at a particular moment in time.
My laboratory is investigating how gene expression programs are regulated when precursor cells differentiate
into individual cell types. We are especially interested in the role of cell-type specific transcription factors
and their ability to alter programs of gene expression. We use diverse models to delineate how particular
transcription factors work to program cellular differentiation. In one project using mice, we have identified some of the key transcription factors that regulate the differentiation of the ganglion cells of the neural retina. Retinal ganglion cells are responsible for transmitting electrical impulses from the retina to the primary visual centers of the brain via the optic nerve. Although retinal ganglion cells are essential for vision, how they form and why they die in retinal disease is poorly understood. We have discovered that two transcription factors play critical roles in the formation of retinal ganglion cells. A factor called Math5 is required for making precursor cells competent to advance to a retinal ganglion cell fate while a second factor called Brn3b is necessary for overt retinal ganglion cell differentiation. We have placed Math5 and Brn3b as central nodes in a genetic regulatory network responsible for retinal ganglion cell formation. Our current investigations are aimed at elaborating the network using a combination of genetic and genomic approaches. <References> Mu X, et al. and Klein WH (2004). Discrete gene sets depend on POU domain transcription factor Brn3b/Brn-3.2/POU4f2 for their expression in the mouse embryonic retina. Development 131:1197-1210. Mu X, Klein WH (2004). A gene regulatory hierarchy for retinal ganglion cell specification and differentiation. Semin Cell Dev Biol 15:115-123. Mu X, et al, and Klein WH (2005). Ganglion cells are required for normal progenitor cell proliferation but not cell-fate determination or patterning in the developing mouse retina. Curr Biol 15:525-530. Mu X, et al, and Klein WH (2005). A gene network downstream of transcription factor Math5 regulates retinal progenitor cell competence and ganglion cell fate. Dev Biol 289:467-481. |
| 世話人： | ○渡辺 すみ子 真鍋 俊也 |
| 開催日時： | 平成１８年７月２５日（火） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | 津田 正明 |
| 所 属： | 富山大学・医学薬学研究部（薬学系） 分子神経生物学研究室 教授 |
| 演 題： | 『脳由来神経栄養因子BDNF遺伝子発現制御系と 神経可塑性との関わり』 |
| 概 要： | 脳由来神経栄養因子(Brain-derived neurotrophic factor; BDNF)は、神経細 胞の生存・維持や分化ばかりでなく、シナプス機能調節を介して神経可塑性に関与してい るが、最近、特に記憶固定化などの長期的なシナプス可塑性に関与していることが明らか になってきた。一方で、転写制御因子CREBを介した遺伝子発現制御系が長期的なシナ プス可塑性に関与していることも明らかになっている。最近では、クロマチンが記憶固定 化に関わっていることが報告されている。しかし、遺伝子発現制御系が長期的なシナプス 可塑性に関わる機構については、全く不明である。本セミナーでは、ラット大脳皮質初代 神経細胞培養系を用いて、私たちが最近明らかにしてきた二つのBDNF遺伝子の発現制 御系の解析結果を紹介し、BDNF遺伝子発現制御系が神経可塑性に果たす役割を考察する。 また最近、母親ラットから仔ラットへの行動様式の継承に、DNAメチル化やクロマチン を介したエピジェネテイクスの関与していることが指摘されており、環境・遺伝子・行動 が一つの線で繋がり始めている。さらに、この過程の異常が、一連の行動異常や精神疾患 発症に関係していることが指摘されている。このようなエピジェネテイクスの観点からも 話題を提供したい。 |
| 世話人： | ○山本 雅 岩本 愛吉 |
| 開催日時： | 平成１８年７月２４日（月） １７：３０〜１８：３０ |
| 開催場所： | 病院棟8階会議室 |
| 講 師： | Dr. Sarah E. Palmer, Ph.D. |
| 所 属： | HIV Drug Resistance Program, National Cancer Institute, Frederick Maryland |
| 演 題： | Emergence and Long-Term persistence of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor-Resistant Variants In Patients |
| 概 要： |
Background: Understanding the emergence and decay of drug-resistant HIV-1 variants is important
for designing optimal antiretroviral treatment strategies. Standard genotyping methods do not reliably detect
minor variants comprising <25% of the virus population and are not quantitative. We have therefore developed
a high-throughput real-time RT-PCR assay that quantifies the NNRTI-resistant variants K103N (AAT or AAC alleles)
and Y181C (TGT) at frequencies down to less than 0.1%, and applied it to study the appearance and disappearance
of these variants before, during, and after NNRTI therapy. Methods: Longitudinal plasma samples were obtained from patients before and during NNRTI therapy and after its cessation. HIV-1 RNA was converted to cDNA and the target sequence region was amplified and quantified by real-time PCR. About 107 copies/reaction were used as template for a second round of real-time PCR, using primers that discriminate between the mutant and wildtype alleles. To confirm amplification specificity, PCR products were subjected to thermal denaturation analysis. Results and Conclusions: Serial samples from treatment-experienced patients and from mothers who had received single-dose nevirapine revealed three patterns of NNRTI-resistance: persistence of 103N variants after stopping NNRTI treatment; 103N codon switching (between AAC and AAT), and the apparent loss of the 103N mutation. Using our allele-specific assay we could quantify the emergence of NNRTI resistant variants and their persistence for years after discontinuing NNRTI therapy. These findings demonstrate the value of allele-specific RT-PCR for detecting and quantifying drug-resistant variants in patients on or off antiretroviral therapy. |
| 世話人： | ○岩本 愛吉、河岡 義裕 |
| 開催日時： | 平成１８年７月２４日（月） １６：００〜１８：００ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | Dr. Gabriel Nunez |
| 所 属： | Department of Pathology and Comprehensive Cancer Center, University of Michigan |
| 演 題： | Role of NLR Proteins in Innate Immunity and Disease |
| 概 要： | NOD-like receptors (NLRs) are members of a family of cytosolic proteins with structural homology to the apoptosis activator Apaf-1 and plant disease resistance (R) gene products. NLRs contain variable N-terminal effector domains, a centrally located nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) and C-terminal leucine-rich repeats (LRRs). NLRs mediate recognition of conserved microbial structures through their LRRs and upon activation induce multiple defense signaling pathways. Nod1 and Nod2 sense conserved, but distinct structural motifs, in bacterial peptidoglycan while Ipaf and Cryopyrin sense cytosolic flagellin and microbial RNA, respectively. Cryopyrin/Nalp3 and Ipaf are critical for the activation of inflammasomes, molecular platforms that mediate the activation of caspase-1 and processing of pro- IL-1β/IL-18 into mature IL-1β and IL-18 in response to intracellular bacteria. Mutations in Nod2 are associated with Crohn's disease whereas Cryopyrin/Nalp3 are linked to several autoinflammatory syndromes that are characterized by inappropriate l secretion of IL-1β. Genetic and biochemical analyses revealed that cytosolic NLR proteins activate host signaling pathways independently of TLR signaling, although both NLRs and TLRs cooperate for optimal immune responses to bacterial pathogens. The results available so far suggest that NLRs are critical mediators of innate immune responses by linking intracellular recognition of bacteria to signaling pathways and their deregulation play an important role in inflammatory disease. |
| 世話人： | ○笹川 千尋 三宅 健介 |
| 開催日時： | 平成１８年７月２１日（金） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Dr. Joel D. Ernst, M.D. |
| 所 属： | New York University School of Medicine, Division of Infectious Diseases |
| 演 題： | Initiation and Evasion of the Immune Response to Mycobacterium tuberculosis |
| 概 要： |
A major problem in developing new immunologic approaches to control of tuberculosis, such as a new vaccine,
is the ability of Mycobacterium tuberculosis to avoid elimination by the immune response.
It is known that partial protective immunity to tuberculosis develops in humans and in experimental animals
infected with M. tuberculosis. This immunity is sufficient to arrest progressive disease,
and optimal immunity requires CD4+ and CD8+ T lymphocytes, TNF, IL-12, and IFNγ.
In experimental animals, and in most humans, the immune response is not able to eliminate
M. tuberculosis and provide sterile immunity, which allows reactivation and transmission
of infection later in life. Despite considerable effort, the mechanisms of initiation of the immune response
to M. tuberculosis, and the mechanisms that allow M. tuberculosis to avoid elimination
by the immune response, are incompletely understood. The first part of the seminar will present our recent results, using adoptive transfer of CD4+ T cells that express a transgenic T cell antigen receptor that is specific for a peptide from M. tuberculosis Antigen 85B (provided in a collaboration with Professor Takatsu), to determine the in vivo location and kinetics of the adaptive immune response to M. tuberculosis. The second part of the seminar will present results of recent studies that have revealed that M. tuberculosis infected diverse subsets of antigen-presenting cells in vivo. These experiments were accomplished by infection of mice with a strain of M. tuberculosis that expresses green fluorescent protein (GFP), and detection and phenotyping of infected cells by flow cytometry. We have found that M. tuberculosis infects dendritic cells in the lungs and in the lung-draining lymph node that express high levels of MHC class II and serve as efficient antigen-presenting cells to Antigen 85B-specific CD4+ T cells. In addition, we have found that M. tuberculosis infects macrophages in the lungs that express low levels of MHC class II, low levels of costimulatory molecules, and are poorly recognized by Antigen 85B-specific CD4+ T cells. The MHC class II-low macrophages contain more bacteria per cell than do the dendritic cells, and we hypothesize that they provide an immune-privileged location that allows M. tuberculosis to persist despite development of an adaptive immune response. |
| 世話人： | ○ 高津 聖志 三宅 健介 |
| 開催日時： | 平成１８年７月７日（金） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Cathryn Nagler-Anderson, Ph.D. |
| 所 属： | Associate Professor of Pediatrics, Mass. General Hospital and Harvard Medical School |
| 演 題： | Innate immune signaling by the intestinal flora susceptibility to food allergy |
| 概 要： | The involvement of the intestinal commensal flora in the regulation of immune responsiveness is gaining increasing attention. Work from our laboratory has shown that mice that are unable to signal via TLR4, the receptor for bacterial LPS, are highly susceptible to an allergic response to food. Intragastric administration of a food allergen with the mucosal adjuvant cholera toxin induces allergen specific IgE, elevated plasma histamine levels and anaphylactic symptoms in TLR4 mutant, but not TLR4 wild type, mice. Susceptibility to allergy correlates with a Th2 biased cytokine response in both mucosal (mesenteric lymph node, MLN, and Peyer's patch) and systemic (spleen) tissues of TLR4 mutant mice. When the composition of the bacterial flora is reduced and altered by antibiotic administration (beginning at two weeks of age) TLR4 wild type mice become as susceptible to the induction of allergy as their TLR4 mutant counterparts. Both allergen specific IgE and Th2 cytokine responses are reduced in antibiotic treated mice in which the flora has been allowed to repopulate. In more recent work we have shown that, in TLR4 wild type mice, a putative regulatory population of plasmacytoid DC (pDC), with constitutive expression of IL-10, is detectable in the MLN (which drains the gut associated lymphoid tissue) but not the spleen. The constitutive expression of both IL-10 and IL-6 mRNA by this pDC population is impaired in TLR4 mutant mice. Indeed, antibiotic decontamination of the gut eliminates the constitutive expression of IL-10 and IL-6 by MLN pDC, further supporting for a role for the flora in stimulating the expression of these cytokines. Moreover, the immunoregulatory function of IL-10 secreting Tregs is also defective in TLR4 mutant mice. Taken together these observations have led us to hypothesize that TLR4 mutant mice are highly susceptible to allergic responses to food antigens because they lack a population of regulatory T cells, induced by the commensal flora, which is present in wild type mice. |
| 世話人： | ○清野 宏 河岡 義裕 |
| 開催日時： | 平成１８年７月３日（月） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | Hisashi Umemori, M.D. |
| 所 属： | Molecular & Behavioral Neuroscience Institute/ Department of Biological Chemistry/Neuroscience Program University of Michigan Medical School |
| 演 題： | Finding the Synaptic Organizers |
| 概 要： |
"Neurons analyze and transmit information in our nervous system. Information is transferred from one neuron to another at functional contact sites called synapses. Precise assembly of synapses is critical for proper functioning of the nervous system. Synapses are formed by signaling between the presynaptic and postsynaptic cells. Postsynaptic cell-derived "presynaptic organizers" promote local differentiation of axons into functional nerve terminals at sites of synaptic contact. We purified and identified such presynaptic organizers using clustering of synaptic vesicles in cultured neurons as an assay, and examined their in vivo function using mouse mutants. We show that: (1) In the cerebellum, FGF22 is a critical presynaptic organizer (Umemori et al., Cell 118, 257, 2004). (2) At the Neuromuscular junction, multiple muscle-derived cues act sequentially to organize presynaptic differentiation, with FGF7/10/22, laminin β2, and collagen IV playing predominant roles in induction, maturation, and maintenance of functional motor nerve terminals, respectively. These results help explain how synapses are specifically organized in our nervous system." |
| 世話人： | ○山本 雅 真鍋 俊也 |
| 開催日時： | 平成１８年７月３日（月） １４：００〜１５：００ |
| 開催場所： | 医科学研究所総合研究棟8Fマルチセミナー室 |
| 講 師： | 渡部 浩之輔 教授 |
| 所 属： | School of Medicine, Southern Illinois University |
| 演 題： | 癌転移抑制遺伝子の役割と機能 |
| 概 要： | 癌の主たる死亡要因は転移によるものであるが、この分野での分子生物学的研究は、その過程の複雑さとモデルシステムの 欠如により、立ち遅れていた。しかしながら、近年の目覚しい研究技術の進歩とともにこの分野にも数々のブレイクスルーが なされ始めている。癌細胞の転移が成立するためには、原発巣からの離脱、リンパ管や血管への浸潤、免疫攻撃からの回避、 そして他臓器の環境への適合などの複雑なステップを経なければならず、その間、多数の遺伝子の働きが関与している。 癌転移抑制遺伝子と呼ばれる遺伝子群には現在約10以上のものが知られており、これらの遺伝子は発癌そのものに 関与することはないが、転移の過程のみを特異的に抑制する機能を持っている。我々はこの転移抑制遺伝子である Kai-1とDrg-1の前立腺癌、及び乳癌における役割と機能について研究を行ってきた。 Kai-1は膜貫通蛋白であるが、 この分子と結合するターゲットをスクリーニングした結果、血管内皮細胞上に発現するGp-Fyと呼ばれる膜蛋白と 結合することが分かった。この結合はKai-1の下流のシグナルを活性化し、細胞をセネッセンスに向かわせる。 すなわち、Kai-1の転移抑制効果は、がん細胞が血管内に浸潤した時点でのみ作用し、内皮細胞上のGp-Fyの発現を必要とする。 実際にGp-Fyのノックアウトを用いた実験では、がん細胞がKai-1を発現していても高頻度の転移を示した。 これらの実験結果は癌細胞の転移のメカニズムに対して、新しいコンセプトを提示するとともに、Kai-1のシグナルを オンにさせる事によって癌細胞の増殖を停止させることの出来る治療薬の開発の可能性を示している。 我々はまた、 他の転移抑制遺伝子であるDrg-1についても同様のアプローチで、この蛋白がWntシグナルの活性化を抑制し、 その下流にある転写因子のATF3の発現を抑えることによって転移をブロックする事を発見した。これらの知見は Wntシグナルが発癌だけでなく、転移の過程にも深く関与していることを示唆しており、このシグナル系の蛋白が、 転移治療のための新しいターゲットとなりうる事を示している。 |
| 世話人： | ○中村祐輔 片桐豊雅 |
| 開催日時： | 平成１８年６月２８日（水） １５：００〜１６：００ |
| 開催場所： | 合同ラボ棟2階 |
| 講 師： | Dr. Yasuhide Furuta, Ph.D. |
| 所 属： | Department of Biochemistry and Molecular Biology Program in Genes & Development University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center （http://www3.mdanderson.org/public/genedev/public_html/furuta.html） |
| 演 題： | Looking through the Eye: Growth Factor Signaling in Organogenesis |
| 概 要： | Research in our laboratory is aimed at elucidating the role of secreted signaling molecules and their signaling pathways during embryonic organ formation. One area of our studies is focused on understanding the process of eye development in vertebrates. Our recent studies using transgenic and gene targeting approaches in the mouse have demonstrated essential roles of bone morphogenetic proteins (Bmps), members of the TGFβ superfamily of secreted signaling molecules, in multiple distinct aspects of eye development; ranging from lens induction and differentiation through retinal patterning, growth, and differentiation. Current preliminary studies have also uncovered potential cooperation of Bmp signaling with other signaling pathways, including those of fibroblast growth factors (Fgfs), during eye development. The seminar will summarize recent progress of these studies and their potential significance in understanding of the molecular mechanisms underlying vertebrate eye development. |
| 世話人： | ○渡辺 すみ子 真鍋 俊也 |
| 開催日時： | 平成１８年６月２０日（火） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | 川上敏明 博士 |
| 所 属： | LaJolla Institute for Allergy and Immunology サンジエゴ、米国 |
| 演 題： | Phospholipase C-b3 Deficiency Leads to a Stat5-Dependent Myeloproliferative Disease |
| 概 要： |
川上敏明博士のグループはマスト細胞のシグナル伝達を中心とした研究を行ってきた。最近では、特異抗原の存在がなくても、
単量体IgEの刺激のみでマスト細胞に生存シグナルが伝達されることを明らかにされて注目された。今回の講演では、
マスト細胞のシグナル伝達におけるPLC-bの役割の解析を通じて得られた興味深い実験データを中心にお話しいただく予定である。 PLC-b3のノックアウトマウスあるいはPLC-b2およびPLC-b3のダブルノックアウトマウスが長い期間を経て骨髄増殖性疾患 （MPD）を発症することが判明した。このMPDは慢性骨髄性白血病に類似した症候を示し、正常マウスに移植可能であった。 また、ノックアウトマウスでは造血幹細胞数が増加しており、これらの細胞は骨髄系細胞へ分化しやすい傾向を有した。 MPDの原因遺伝子として昨年JAK2のミューテーションが報告され注目を集めたが、PLC-bとの関連に興味が持たれる。 今回は、理研シンポジウムでの講演のため帰国された機会に医科研でセミナーをしていただくことになった。 |
| 世話人： | ○北村 俊雄 中内 啓光 |
| 開催日時： | 平成１８年６月２０日（火） １５：００〜１６：００ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Dr.Heinz Feldmann |
| 所 属： | Canadian Science Centre for Human and Animal Health |
| 演 題： | Replicating Vector Protects Against Lethal Filovirus and Arenavirus Challenge |
| 概 要： | Aside from better and more rapid diagnostics and antivirals, the development of a protective vaccine, particularly against 'category A' VHF pathogens such as Ebola and Marburg viruses, is a priority for many countries. Recent investigations have concentrated on the use of subunit vaccines (glycoprotein, nucleoprotein) delivered by several distinct approaches including DNA vaccination or replication-deficient viruses. Many of these approaches resulted in protective efficacy in rodent models but failed to protect nonhuman primates with the exception of adenovirus-based strategies for Ebola virus.Given the partial success in generating effective vaccines in the past, we decided to investigate the utility of a replication-competent vector, such as recombinant vesicular stomatitis virus (rVSV). The potential of VSV to serve as a vaccine vector relates to the high-tittered growth in vitro, the elucidation of a strong cellular and humoral immune response in vivo, and the neglectful level of pre-existing immunity in humans. We developed rVSVs in which the VSV glycoprotein is completely replaced by a foreign transmembrane glycoprotein. The rVSVs show the characteristic rhabdovirus morphology, a slightly attenuated growth kinetic, and the tropism of the donor virus. The rVSVs expressing were studied in respect to their potential in mounting a protective immunity against lethal virus challenge. A single intramuscular injection uniformly protected nonhuman primates from disease after high-dose challenge with homologous Marburg or Ebola viruses. Back-challenge experiments demonstrated cross-protection within but not among species. Mucosal immunity could be achieved with a single dose of the Ebola vaccine in mice, guinea pigs and nonhuman primates. In mice it could be shown that the Ebola vaccine provided complete specific protection if administered 7 days before challenge and 80% protection when given 30 minutes after challenge. Effective post-exposure treatment was recently also demonstrated in the nonhyuman primate model. Vaccination with the rVSV vectors did not result in any clinical symptoms in any of the investigated animal species (mice, guinea pigs, goats, macaques). Our data suggest that this vaccine vectors are not only highly potent and safe, but induce rapid 'sterile' immunity. The potential for mucosal delivery make them potent candidates for mass immunization during outbreaks or in the event of a bioterrorist attack and also useful for application in wildlife. Furthermore, the approach might also be a promising concept for future vaccine development against other lethal VHF agents. |
| 世話人： | ○河岡義裕 清野宏 |
| 開催日時： | 平成１８年６月２０日（火） １４：００〜１５：００ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Prof.Adriano Aguzzi |
| 所 属： | Institute of Neuropathology University Hospital of Zurich |
| 演 題： | Prions and immune system |
| 概 要： | Transmissible spongiform encephalopathies (TSE) are fatal neurodegenerative diseases of humans and animals. The underlying infectious agent, the prion, accumulates not only in the central nervous system (CNS) but also in secondary lymphoid organs. I will revisit the role of the immune system in peripheral prion pathogenesis, while focusing on the mechanisms by which extraneural and extralymphatic prion infectivity develops. Interestingly, the same pro-inflammatory cytokines and homeostatic chemokines that are involved in lymphoid neogenesis and compartmentalization of immune cells appear to represent the crucial molecular switches responsible for the establishment of extraneural prion reservoirs. |
| 世話人： | ○河岡義裕 甲斐知恵子 |
| 開催日時： | 平成１８年６月１４日（水） １５：３０〜１６：３０ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | Dr. Yong-Jun Liu M.D., Ph.D. |
| 所 属： | Chair Immunology Director, Center for Cancer Immunology Research MD Anderson Cancer Center |
| 演 題： | Dendritic cells in Tolerance and Immunity |
| 概 要： | Liu 博士は1989 年Birmingham University School of Medicine(UK)でPhD を取得後、フランスに渡りSchering-Plough, Laboratory for Immunological Research, Dardilly にてPrincipal Investigator としてDr. Jacques Banchereau と共に活躍した。この間の研究でこれまでのB細胞を中心とした研究を踏まえ樹状細胞を免疫系での立役者に引き上げた。 1997年より米国カリフォルニア州DNAX研究所。1997年に、これまでの樹状細胞とは異なる新しい範疇の Plasmacytoid Dendritic Cell (PDC)/Interferon Producing Cells (IPC) を発見した。pＤＣ/IPCはウイルス感染により、 大量のインターフェロンを分泌し、ウイルス感染、自己免疫疾患、癌、移植など、種々の局面で役割を果たすことが 示されている。2002年よりMD Anderson Cancer Center（MDACC） (Houston, TX)のCancer Immunology Research Center (CCIR)所長として、自らのチームとともに、CCIRの基礎及び応用研究チームを束ね、牽引する役割を果たしている。 |
| 世話人： | ○渡辺すみ子 清野 宏 |
| 開催日時： | 平成１８年６月１４日（水） １４：３０〜１５：３０ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | Dr. Robert Coffman, Ph.D |
| 所 属： | Vice President and Chief Scientific Officer DynaVax Technologies |
| 演 題： | Harnessing Innate Immunity to Treat Allergic and Autoimmune Diseases |
| 概 要： | Stanford 大学Irving Weissman研究室でポスドクを終了後、1981年よりDNAX 研究所の創立メンバーとして、T. Mossman とともに、T 細胞サブセット（Th1/Th2）の発見を行い、新たな免疫学分野の創出に貢献した。 この功績によりWilliam S. Coley Award を受賞し、本年4月25日に米国アカデミー会員に推挙された。 1986年の論文は、現在も高いCitation Index を維持している。2000 年より、DynaVax Technology, Vice President として、 核酸医薬（CpG オリゴヌクレオチド（ODN））の研究から臨床応用、製薬までを勢力的に進めている。 CpG ODNは1988 年に徳永らにより、マイコバクテリア由来のCpG が、ODN脾臓細胞からインターフェロンを誘導する活性が あることが報告された。その後、標的細胞｛B細胞（A.Kreig）、pDC(Liu/門脇)｝が同定され、パターン認識レセプターTLR9が CpG ODNを認識することが確認され、生体防御とりわけ、自然免疫の重要なmodulator となった。CpG を含むISS (Immunostimulatory DNA sequence) は抗Th2活性を持ち、この性質を用いて喘息治療、最近では花粉症の治療法の開発を めざしている。Coffman博士は、さらにTLR９の阻害剤の作用を持つIRS（Immunoregulatory DNA sequences）を見出した。 IRSはウイルスにより誘導されたインターフェロンの産生を阻害することができるため、SLEなどの自己免疫疾患への治療効果が 期待される。 |
| 世話人： | ○渡辺すみ子 清野 宏 |
| 開催日時： | 平成１８年６月９日（金） １１：００〜１２：００ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | 山田貴富博士 |
| 所 属： | 理化学研究所太田遺伝システム制御研究室 |
| 演 題： | ヒストン脱アセチル化酵素のへテロクロマチン形成における役割 |
| 概 要： |
ヘテロクロマチンでは、ヒストンH3のリジン9（H3K9）のメチル化や各種リジンの低アセチル化など、特有の
ヒストン修飾状態が見られる。これらのうち、H3K9のメチル化はヘテロクロマチンタンパク質HP1（分裂酵母ではSwi6）の
結合部位となることが知られているが、ヒストン低アセチル化の意義は未だ不明な点が多い。今回のセミナーでは、
National Cancer Institute/National Institutes of Health の Grewal博士の研究室で山田博士が行った研究を
発表していただく。分裂酵母の代表的なヘテロクロマチン領域であるmat遺伝子座とヒストンH3のリジン14 (H3K14)を
脱アセチル化する酵素Clr3をモデルとしておこなわれたこの研究成果はヒストン脱アセチル化が様々な局面で
ヘテロクロマチン形成に重要であることを示唆するきわめて興味深いものである。 参考文献；Takatomi Yamada, Wolfgang Fischle, Tomoyasu Sugiyama, C David Allis, and Shiv I.S. Grewal Mol. Cell (2005) 20, 173-185 |
| 世話人： | ○ 伊庭 英夫 （７５７３０） 田中 廣壽 |
| 開催日時： | 平成１８年６月７日（水） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | 新総合研究棟４F会議室 |
| 講 師： | Motomu Shimaoka, M.D., Ph.D. |
| 所 属： | Assistant Professor, Harvard Medical School & CBR Institute for Biomedical Research |
| 演 題： | Conformational Regulation of Integrins for Novel Therapeutics |
| 概 要： | The integrin LFA-1 (Leukocyte-Function associated Antigen-1) is a cell adhesion molecule fundamental to several phases of the immune response: cell homing, adhesion, antigen presentation and co-stimulatory signaling. The capacity of LFA-1 to bind ICAM-1 is dynamically regulated by conformational changes of the ligand binding inserted (I) domain from the closed low-affinity to the open high-affinity form. Adhesive interactions of LFA-1 with ICAM-1 play pivotal pathogenic roles in inflammatory disorders. Dr. Shimaoka will talk about novel therapeutic approaches that selectively target the active conformation of LFA-1. |
| 世話人： | ○清野 宏 河岡 義裕 |
| 開催日時： | 平成１８年５月２３日（火） １７：００〜１８：３０ |
| 開催場所： | 新総合研究棟４F会議室 |
| 講 師： | Dr. Do-Hyung Kim |
| 所 属： | School of Life Science, Heriot-Watt University |
| 演 題： | Studies on Probiotics and Microbial Diversity in the Institute of Rainbow Trout |
| 概 要： |
Alternative strategies to chemotherapy are needed to control diseases in aquaculture. In this study,
the microbial diversity of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) intestine revealed that most DNA sequences
of uncultured and cultured members of the microflora were affiliated with a major phylum, Proteobacteria.
However, the microbial diversity of the mucosal layer was different from that of intestinal contents.
This suggests that the fish intestine harbours a larger diversity than was previously recognised.
Carnobacterium maltaromaticum B26 and C. divergens B33, which were isolated from healthy
rainbow trout intestine, were selected as probiotics. Thus, fish administered with B26 and B33 for 14 days
when dosed at 107 bacterial cells g-1 of feed were protected against challenge with virulent strains
of Aeromonas salmonicida and Yersinia uckeri. The cultures, which persisted in the gut for up to 3 weeks after administration, enhanced the innate immune responses. Specifically, the use of B26 led to significantly enhanced phagocytic activity of the head kidney (HK) leucocytes, whereas B33 significantly increased the espiratory burst and serum lysozyme activity. Also, both cultures significantly stimulated the gut mucosal lysozyme activity. Furthermore, HK leucocytes co-cultured with B26 or B33 significantly raised the expression of IL-1β and TNF-α mRNA. |
| 世話人： | ○清野 宏 河岡 義裕 |
| 開催日時： | 平成１８年５月２２日（月） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | １号館講堂 |
| 講 師： | Dr. Marc I. Greene, M.D.,Ph.D.,F.R.C.P. |
| 所 属： | John Eckman Professor of Medical Science University of Pennsylvania Philadelphia, PA, USA |
| 演 題： | FOXP3 ensembles in T cell regulation |
| 概 要： |
Greene博士は1972年にManitoba大学医学部を卒業後, 同大学で免疫学の研究によりPh.D. の学位を取得されました。
その後Harvard 大学医学部で制御性T細胞と免疫調節の先駆的な研究をし、研究領域に多大なインパクトを与えました。
今回は、制御性T細胞に関する最新のお話をして頂きます。 Greene's laboratory has been concerned with identifying the basic principles and biochemistry of peripheral unresponsiveness for more than 30 years. At least three different mechanisms, clonal deletion, clonal anergy and active suppression represent processes by which the immune system mediates self-tolerance. During his talk he will present their current understanding on how FOXP3 functions in vivo as a transcriptional regulator by assembling a multisubunit complex involved in histone modification as well as chromatin remodeling. Their recent studies have identified dynamic protein ensembles containing FOXP3 that provide insight into the molecular complexity of suppressor T cell activities. They have solved some of the issues associated with how FOXP3 forms an ensemble of HDAC and HAT and how this complex mediates repression of certain genes. These studies revealed a stoichiometric relationship between the HDAC and HAT proteins and suppression and point to a pharmaceutical strategy to induce or down regulate suppression. |
| 世話人： | ○高津 聖志 山本 雅 |
| 開催日時： | 平成１８年５月１７日（水） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | 東京大学医科学研究所 アムジェン大会議室 |
| 講 師： | 澤田 泰宏 博士. |
| 所 属： | コロンビア大学理学部 |
| 演 題： | Exploration of Mechanotransduction in Cells and Implications in Fundamental Cellular Functions: p130Cas Serves as a Direct Mechano-sensor in Force-initiated Src Signaling Through Unfolding-dependent Substrate Priming |
| 概 要： |
物理的な力（メカニカルストレス）が、循環器、神経、骨など多くの組織の発生や機能の制御に重要な役割を果たしている
ことが知られている。さらに、癌の浸潤や転移において基質への接着が重要であることは、癌細胞の機能調節あるいは
癌化自体における、メカニカルストレスに関わる生物学的現象の重要性を示唆する。 近年の細胞のメカニカルストレス応答機構に関する研究により、様々な細胞内シグナルがメカニカルストレスによって 活性化されることが明らかとなっている。しかし、細胞のメカニカルストレスの受容機構、すなわち細胞に負荷される 物理信号が細胞内の（生）化学信号に変換される直接的なメカニズムについては、イオンチャネルの関与が知られているのみである。 これまでに我々は、small GTPaseの一つであるRap1の活性化が細胞伸展による p38 MAPキナーゼの活性化に関わっていること （文献１）、細胞骨格（detergent-insoluble structure)中に細胞伸展の受容機構があること（文献２）、 細胞骨格中のタンパクのチロシンリン酸化が細胞伸展によるRap1の活性化に重要な役割を果たしていることを報告した （文献３）。 今回はこの研究をさらに進め、Srcファミリーキナーゼの基質であるp130Casのチロシンリン酸化が細胞伸展によるRap1の活性化に 重要であること、および細胞伸展による p130Casのチロシンリン酸化の促進はその基質部分のコンフォメーションの変化 (unfolding)を介していることを明らかにした。したがって、 p130Cas は伸展という物理信号を（生）化学信号に変換する 分子といえる。イオンチャネル以外のメカニカルストレス受容体としては最初の報告となる。さらに、本講演では、 酵素反応の制御における基質の役割の重要性に関してもふれる。 |
| 世話人： | 俣野哲朗、仙波憲太郎 |
| 開催日時： | 平成１８年５月１日（月） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | １号館２階会議室 |
| 講 師： | Akira Orimo, M.D., Ph. D. |
| 所 属： | Whitehead Institute for Biomedical Research, MIT |
| 演 題： | Tumor-promoting properties of stromal fibroblasts in invasive human mammary carcinomas |
| 概 要： | Over the past three decades, the research of human cancers has focused on carcinoma cells. However, tumor is, in fact, highly complex tissues, recruiting non-carcinoma cell comportments, such as inflammatory cells, fibroblasts, or endothelial cells. Fibroblasts often constitute the majority of the stromal cells within breast carcinoma, yet the functional contributions of these cells to tumorigenesis are poorly understood. The carcinoma-associated fibroblasts (CAFs) extracted from invasive human breast carcinoma masses maintain traits of myofibroblasts and promote the growth of admixed human breast carcinoma cells in a co-implantation tumor xenograft model. Stromal cell-derived factor 1 (SDF-1), which is secreted at elevated levels by CAFs, plays a central role in this promotion of tumor growth, acting through both paracrine and endocrine mechanisms. CAF-secreted SDF-1 stimulates tumor growth directly through the cognate receptor, CXCR4, which is expressed by carcinoma cells. Moreover, CAFs promote angiogenesis through their enhanced ability to recruit endothelial progenitor cells into carcinomas, an effect mediated in part by SDF-1. These findings indicate that SDF-1 is critical to the tumor-promoting effects of the stromal fibroblasts present within invasive human breast carcinomas. |
| 世話人： | ○井上 純一郎 伊藤 俊樹 |
| 開催日時： | 平成１８年４月２４日（月） １１：００〜１２：００ |
| 開催場所： | 医科学研究所 アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Gou Young Koh 博士 |
| 所 属： | 韓国先端理工学研究所 (KAIST)・教授 |
| 演 題： | 「Role of angiopietins in vascular and lymphatic remodeling」 |
| 概 要： | Koh博士は アンジオポエチン-Tie受容体を中心に、血管新生について活発に研究を進めてこられました。最近は、 Ang1-Tieシステムが血管系のみならず、リンパ管の制御にも関わる事を明らかにしました。また、従来人為的利用の 困難であったAng-1を検討し、その変異体Comp-Angが、血管再生にも応用可能であることを動物実験で示しています。 今回は、これらを含め、血管及びリンパ管のリモデリングにおけるアンジオポエチンの役割について、 お話していただく予定です。 |
| 世話人： | ○澁谷 正史 清木 元治 |
| 開催日時： | 平成１８年４月１１日（火） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | 東京大学医科学研究所 本館２階会議室 |
| 講 師： | 前田 愼 博士 |
| 所 属： | 朝日生命成人病研究所消化器科部長 |
| 演 題： | 発がん過程におけるIKK/NF-κB活性化の役割 |
| 概 要： |
消化器領域において、慢性炎症と発癌との関連はきわめて密接である。例えばヘリコバクターピロリによる慢性胃炎から胃癌、
ウイルス性肝炎による肝細胞癌、潰瘍性大腸炎、クローン病からの大腸癌などの発生である。疫学的にはこれらの関連は
明らかであり、また、炎症を抑えることによる発癌の抑制に関しても、その証拠がそろいつつある。しかしながら、
一方でなぜ慢性炎症が発癌と関連するのかというメカニズムは依然として不明のままである。IKK/NF-κB活性化経路は炎症、
免疫、抗アポトーシスなどに関わる極めて重要なシグナル伝達経路である。IKK複合体における主要なキナーゼである
IKKβノックアウトマウスは胎生致死のため、肝細胞特異的にIKKβをノックアウトすることにより、肝臓における発癌への
関与の検討を行った。発癌剤としてジエチルニトロサミンを用いて、肝発癌の程度を観察したところ、腫瘍数は３倍程度、
さらに大きさも増加し、寿命も明らかに短縮した。発癌剤投与における急性反応を解析すると、ノックアウトマウスにおいて、
活性酸素の増加に伴う、肝細胞死の増加が観察された。さらに、その細胞死は炎症反応を伴い、肝臓の再生を増加させた。
IKK/NF-κB経路は血球細胞系において炎症性サイトカインの産生に極めて重要であり、一方肝臓ではIL-6やTNFαなど
いくつかの炎症性サイトカインは肝臓の増殖因子であることが明らかとなっている。そこで、肝細胞に加えて血球系細胞においても
IKKβをノックアウトしたマウスを用いて、同様の発癌モデルを用いた検討をしたところ、肝細胞癌の発生が抑制された。
さらに、このマウスにおける肝再生は発癌剤投与後、および肝臓切除により低下していることが明らかとなった。
以上より肝癌における発癌の成立過程において血球系細胞のNF-κB活性化は重要な癌促進因子であり、その抑制は特に
炎症反応が強くNF-κB活性化の亢進している病態においてはきわめて有力な癌抑制治療になりうると考えられた。 参考文献：Maeda S. et al. Cell 121, 977-90 (2005) |
| 世話人： | 井上純一郎、清木元治 |
| 開催日時： | 平成１８年４月４日（火） １７：００〜１８：３０ |
| 開催場所： | アムジェンホール大会議室 |
| 講 師： | Makoto Senoo Ph.D. |
| 所 属： | Department of Cell Biology Harvard Medical School |
| 演 題： | p63 and Epithelial Stemness |
| 概 要： | The morphogenesis and regeneration of epithelial tissues, such as skin, prostate, mammary gland and urothelia, largely depends on a specialized population of stem cells with a remarkable capacity for cell division. Despite the significance of these regenerative processes, we know little of the genetic programs underlying the proliferative potential of the epithelial stem cells. The tumor suppressor p53 homolog, p63, is highly expressed in the basal layers of the stratified epithelia, and p63-null mice show a remarkable epithelial dysgenesis. There are currently two contradictory hypotheses in the field for the function of p63. One suggests that p63 is involved in the epithelial lineage commitment and differentiation processes, while the other suggests that p63 is the epithelial stem cell factor. Using an unusual thymic hypoplasia found in p63-deficient mice as a model, we examined the functional properties of p63 in the epithelial development. Our data suggest that p63 is dispensable to the commitment and differentiation process, however, it is essential for the maintenance of the proliferative potential in the epithelial stem cells. Loss of p63, therefore, converts genetic programs of the epithelial stem cells into the state with lowered capacity of proliferative potential marked by an increase in senescence and apoptosis. Collectively, this talk will present recent data demonstrating this p53 family member in the maintenance of the epithelial "stemness". |
| 世話人 | ○高次機能研究分野 中内 啓光 再生基礎医科学 渡辺すみ子 |
| 開催日時： | 平成１８年３月２３日（木） １６：３０〜１８：００ |
| 開催場所： | 新総合研究棟４F会議室 |
| 講 師： | Dr. Cecil Czerkinsky |
| 所 属： | Deputy Director General for Laboratory Sciences Division International Vaccine Institute |
| 演 題： | "Cellular and Molecular Basis of Immune Responsiveness at Mucosal Surface" |
| 概 要： |
Immunity at mucosal sites is typified by an apparent paradigm: active immunological suppression (tolerance)
co-exists with a state of immune responsiveness and the two phenomena synergize with rather than antagonize
each other to promote host defense. The cellular and molecular mechanisms underlying this apparently paradoxical situation are being elucidated and appear to involve subpopulations of dendritic cells residing in or near the mucosal epithelial lining. Specific targeting of mucosal dendritic cells via appropriate transepithelial mobilization and activation should thus impact on the design of vaccines against mucosal infections and by and large of vaccines against inflammatory diseases such as allergies and autoimmune disorders. |
| 世話人 | ○炎症免疫分野 清野 宏 ウィルス感染分野 河岡 義裕 |
| 開催日時： | 平成１８年３月２０日（月） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 白金ホール |
| 講 師： | Dr. Shu-Wha Lin |
| 所 属： | Professor, Transgenic Mouse Models Core Facility, College of Medicine, National Taiwan University |
| 演 題： | Mouse Models for platelet and vascular function |
| 概 要： | Platelets are important for blood clot formation by aggregating themselves and by secretion of vasoconstrictive compounds such as thromboxane A2 (TxA2). Uncontrolled platelet aggregation is highly associated with vascular disfunctions. We have successfully generated TxA2 knockout (KO) mice which allow us to dissect the role of TxA2 and platelets in atherosclerogenesis and in vascular diseases. We have bred the mice into ApoE-/- background. TxA2ApoE double KO mice are less susceptible than TxA2 null mice to high-cholesterol diet induced vessel lesion. The impact of TxA2 on the proliferative response in atherosclerotic cardiovascular conditions was evaluated in the carotid vascular ligation model. The experiments showed that the TxA2 KO mice are exempted from neointima formation upon vascular occlusions. The intima/media ratio (I/M) of the occluded vessel of wild-type mice is 2-times higher than that of the occluded vessel of TxA2 KO mice. This effect is also estrogen dependent. When the mice were subjected to injury at the femoral artery, a model mimicking balloon angioplasty in human, they showed similar phenotypes as the receptor TP KO mice that had decreased I/M compared to wild-type mice. Although TxA2 mice showed similar extent of re-endothelialization, the COX-2 and MMP-9 expressions were down regulated in TxA2 KO mice. These results indicated that TxA2 plays an important role in atherosclerosis and cardiovascular injury. The effect of TxA2 might not be explained by PGH2 or other shunted metabolites that function through TP. Continuing on this line of work to investigate whether combination of TxA2 and TP antagonists has better therapeutic efficacy in experimental animal model for cardiovascular diseases, we have generated TxA2/TP double KO mice and used them in related studies and the research is ongoing. |
| 世話人 | 渡邊すみ子 ○岩倉洋一郎 |
| 開催日時： | 平成１８年２月２１日（火） １６：００〜１７：３０ |
| 開催場所： | 新総合研究棟４F会議室 |
| 講 師： | Dr. Jong- Soo Lee |
| 所 属： | Laboratory of Infectious Disease, College of Veterinary Medicine, Chungnam National University, and BioLeaders Corporation, Daejeon, Korea |
| 演 題： | "Lactic Acid Bacteria Display System as antigen delivery vechicle for mucosal vaccine" |
| 概 要： |
Lactic acid bacteria (LAB) are widely used in food industries and even beneficial organisms.
The potential of using Lactic acid bacteria for new applications such as an expression of heterologous proteins
for diverse biotechnological area is currently under active study. Lactic acid bacteria have a variety of properties
which make them attractive candidates for oral vaccination purposes, such as GRAS statue, adjuvant properties,
cytokine secretion, induction of mucosal and systemic immune response and low intrinsic immunogenicity.
We focused on development and optimization of surface display for heterologous proteins in Lactic acid bacteria.
First, we have constructed a novel surface expression shuttle vector containing poly-γ-glutamic acid
(γ-PGA) synthetase A (PgsA) protein as a display motif. The PgsA is a transmembrane anchor protein derived
from γ-PGA synthetase complex (PgsBCA system) of Bacillus subtilis Chungkookjang and verified
that PgsA could be used as a display motif by investigating the the surface expression of diverse antigens
on Lactobacillus casei. For the significant applications of Lactic acid bacteria display system, we studied L. casei displaying diverse viral antigens [Aninmal virues; TGE, PED, WSSV, AI, CPV and Human virues; HPV, SARS, HIV etc] in order to develop mucosal vaccine candidates for infectious viral diseases. Western blot, FACScan analysis, and immunofluorescence microscopy were performed to monitor the surface expression of each fusion protein on L. casei. The immunogenicity study of displayed antigens on the L. casei was performed using orally or intranasally immunized animals. We also developed L. casei expressing anti-tumor proteins [CEA, α-fetoprotein etc] or specific proteins [myostatin, β-amyloid etc] for the therapy of cancer, cachexia, or dementia. The study to investigate the prophylatic or therapeutic efficiency of Lactic acid bateria displaying target proteins is in progress using various animal models. This Lactic acid bateria display system could be used for the expression of diverse heteologous proteins on Lactic acid bacteria which is applicable to the development of various mucosal vaccines and therapeutics. |
| 世話人 | ○炎症免疫分野 清野 宏 ウィルス感染分野 河岡 義裕 |
| 開催日時： | 平成１８年２月１７日（金） １６：００〜１７：００ |
| 開催場所： | 医科学研究所１号館講堂 |
| 講 師： | Dr. Frank McCormick PhD., FRS |
| 所 属： | Director of UCSF Comprehensive Cancer Center
and Cancer Research Institute 2340 Sutter Str. N-331, UCSF BOX0128 San Francisco,CA 94115, USA |
| 演 題： | Cancer Therapy based on the Ras Pathway |
| 概 要： | Mutations in the Ras pathway occur frequently in human cancers, though mutation in then Ras gene themselves, or in upstream and downstream components on the pathway. Mutant proteins offer possible therapeutic targets. The merits of these targets will be discussed, along with experience in developing therapies in my lab and elsewhere. Development of the Raf kinase inhibitor, Sorafenib (Nexavar), now an approved drug in the US, will be discussed and potential for other therapies based on this pathway will be examined. |
| 世話人 | ○ゲノムシークエンス解析分野 中村 祐輔 ゲノム医療プロジェクト推進 古川 洋一 |
| 開催日時： | 平成１８年２月１日（水） １７：００〜１８：００ |
| 開催場所： | 医科学研究所附属病院８F北会議室 |
| 講 師： | 武藤香織 |
| 所 属： | 信州大学医学部保健学科社会学研究室 |
| 演 題： | ヒトを対象とした先端医科学研究をめぐる社会的諸問題の検討 |
| 概 要： | 今日のゲノム解析研究においては、1) 長期的な倫理的法的社会的課題（ELSI）への対応と予測、2) 継続的な倫理審査と モニタリングのシステム、3) 検体提供者を中心とした市民とのコミュニケーションなど、医科学と社会との接点における マネジメント体制の強化が求められている。しかし、研究者の努力のみではなく、科学研究政策全体の見直しや 市民・当事者団体を巻き込んだ議論が必要である。そこで、主に当事者団体の立場から検討を要する論点を提示したい。 具体的には、研究を牽引する当事者団体の期待と困惑、ベネフィット・シェアリング、ゲノム研究に対する一般市民の 意識調査の結果について報告したい。 |
| 世話人 | ○ゲノムシークエンス解析分野 中村 祐輔 ＤＮＡ情報解析分野 宮野 悟 |
| 開催日時： | 平成１８年１月１３日（金） １７：００〜１８：００ |
| 開催場所： | 1号館２階会議室 |
| 講 師： | 早川芳弘 先生 |
| 所 属： | Cancer Immunology Program Peter MacCallum Cancer Centre |
| 演 題： | NK細胞の腫瘍免疫監視機構における役割 |
| 概 要： |
ナチュラルキラー細胞（Natural Killer cell: NK cell)は自然免疫系に属するリンパ球で、初期の感染制御や
腫瘍に対する生体防御機構において重要な役割を担っていることが唆されている。NK cellはT cellやB cellにおいて
認められるgene rearrangementにより構成する抗原特異的なレセプターを発現しないが、イムノグロブリン様
レセプターファミリーやC-type lectinレセプターファミリーに属する レセプター群を用いてpositive signalと
negative signalのバランスを調節することでその反応性を制御している。近年の研究成果からそれらNK cellの
認識機構に関わる重要なレセプター群、及びターゲット細胞上に発現するそのリガンド群について明らかに
されてきており、NK cellはそれらの認識機構により活性化されサイトカインの産生、細胞傷害性顆粒の放出
および細胞傷害性リガンドの発現などのエフェクター機能を介して腫瘍やウィルス感染細胞などの排除を行うことで
宿主の免疫監視機構の一端を担っていることが明らかになってきた。さらにはNK cellは獲得免疫系に対しても
初期の免疫応答におけるそれらエフェクター機能や、抗原提示細胞とのcross-talkを介して影響を及ぼしうることも
徐々に明らかになってきた。 本セミナーではNK cellの腫瘍免疫監視機構 (tumor immune surveillance) におけるその役割を、特に重要な 活性化レセプターであるNKG2Dを介した腫瘍の認識機構の免疫監視機構におけるその役割について、 我々の最近の知見を中心に解説したい。さらにはNK cellのin vivoにおける多様性について、異なる自己反応性を 有する新たなサブセットについての解説を中心にこれからの展望を議論したい。 |
| 世話人 | ○臓器細胞工学分野 田原 秀晃 分子療法分野 東條 有伸 |
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