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学友会セミナー
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開催日時：　平成16年12月14日（火）　15：00　〜　16：00
開催場所：　1号館講堂
講　　師：　馬渕　一誠
所　　属：　東京大学教養学部（大学院総合文化研究科広域科学専攻）
演　　題：　動物細胞と酵母の細胞質分裂
概　　要： 　細胞はどのように分裂するか：収縮環形成のメカニズム

　細胞の分裂は生物が増殖、成長、あるいは発生分化するために必須の生命活動である。 細胞分裂は核分裂と細胞質分裂の２つの段階で行われる。いずれも細胞骨格タンパク質が主役として行われるが、 核分裂は微小管系が担い、細胞質分裂はアクチン繊維系が担う。 これらの過程は細胞分裂周期の中で正しい時期に正しい順序で行われる必要があり、 そのために細胞内の情報伝達系による整然とした制御のもとにあると想像される。 また細胞質分裂は細胞内の正しい部位で行われなければならず、空間的な制御も重要なファクターである。
　動物細胞や酵母の細胞質分裂は分裂面の細胞表層のくびれによって進行する。 このくびれ部分（分裂溝）には多数のアクチン繊維を主成分とする収縮環（contractile ring) が見い出されている。 収縮環はアクチンとミオシンの相互作用によって収縮し、細胞を２分する。 この構造は細胞が分裂する時にだけ形成される一過性の構造である。収縮環がどのようにして形成され、 分裂後にどのようにして消失していくのかという問題は、細胞質分裂の分子機構のなかでも主要な未解決の問題である。
　本セミナーでは１）細胞質分裂がアクチンとミオシンの働きで起こされていること、２）収縮環の構造、 ３）アクチンとミオシンはどのようにして収縮環をつくるのか、４）収縮環形成のシグナル伝達機構、 などについて動物細胞と分裂酵母で得られた知見をもとに議論したい。
世話人：癌細胞シグナル分野（所長）　　　　山本　雅
○細胞プロセッシング寄付研究部門　　高橋　恒夫


開催日時：　平成16年12月13日（月）15：00〜16：00
開催場所：　1号館2階会議室
講　　師：　Dusko Ilic M.D., Ph.D.
所　　属：　Assistant professor, UCSF, Dept. of Stomatology, USA
演　　題：　"FAK, a multitasking protein: crosstalk with p53 and a role in skin barrier formation"
概　　要： 　Ilic博士は最初にFak欠損マウスを作成し、細胞運動におけるFakの機能を明らかにしました。 その後Fakが細胞運動のみならず、細胞接着や細胞生存シグナルの伝達に重要であることを明らかにしています。 本セミナーでは次のような視点で話題提供していただきます。
　"Focal adhesion kinase (FAK) is an intracellular protein-tyrosine kinase (PTK) that acts to regulate the cycle of focal contact formation and disassembly required for efficient cell movement. FAK is activated by a variety of cell surface receptors and transmits signals to a range of targets. Ilic will review the stimulatory and regulatory mechanisms of FAK activation, the different signaling connections of FAK that are mediated by a growing number of FAK-interacting proteins, and the modulation of FAK function by tyrosine and serine phosphorylation.
He will also summarize findings with regard to FAK function in vertebrate and invertebrate development as well as recent insights into the mechanistic role(s) of FAK in promoting cell migration and invasive tumor cell movement."
世話人：癌遺伝形質分野　　　　　三木　裕明
○癌細胞シグナル分野　山本　　雅


開催日時：　平成16年12月10日（金）14:00〜15:30
開催場所：　新総合研究棟　４Ｆ　会議室
講　師：　Dr. Motomu Shimaoka
所　属：　The CBR Institute for Biomedical Research, and Harvard Medical School, U.S.A.
演　題：　Recombinant attenuated Salmonella vaccines for induction of cross-protective immunity and antigen delivery
概　要： 　Therapeutic antagonists and the conformational regulation of integrin structure and function

　Integrins are a structurally elaborate family of adhesion molecules that transmit signals bidirectionally across the plasma membrane by undergoing large scale structural rearrangements. By regulating cell-cell and cell-matrix contacts, integrins participate in a wide-range of biological interactions including development, tissue repair, angiogenesis, inflammation and hemostasis. From a therapeutic standpoint, integrins are probably the most important class of cell adhesion receptors. Recent progress in development of antagonists to integrins has resulted in their clinical application and shed new light on integrin biology. The small molecule antagonists highlight the importance of the structural linkages within and between integrin domains for transmission of the conformational signals and regulation of the overall conformation.
世話人：細菌感染分野　笹川　千尋
○炎症免疫学分野　清野　宏


開催日時：　平成16年12月7日（火）　16：00　〜　17：00
開催場所：　1号館講堂
講　　師：　John M. Coffin博士
所　　属：　Director, HIV Drug Resistance Program(HIVDRP), NCI-Frederick, Maryland兼Professor, Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts
演　　題：　The HIV-Host Interaction: New Insights from New Tools.
概　　要： 　HIVは後天性免疫不全症候群（エイズ）の起因ウイルスで単鎖RNAをゲノムとして有する。 増殖しながらゲノムRNAに変異が高頻度に起こるので、HIVは感染者体内では様々な変異を有するウイルス群 （クワシスピーシーズ）として振る舞う。抗HIV薬を組み合わせて服用する多剤療法 （Highly Active Antiretroviral Therapy：HAART）のおかげで、多くの症例でHIVの増殖を コントロールすることが可能になり感染者の予後は劇的に改善した。 しかし、現在行われているHAARTでは、体内に潜伏感染しているウイルスを完全に排除することは困難で クワシスピーシーズから薬剤耐性ウイルスが"選択"されて増殖することが少なくない。 しかし、HAART中に感染者体内でウイルスがどのように"進化"していくのか詳細は明らかでない。 血漿1mL当たりたった0.3 コピーのHIV RNA (0.15 粒子に相当) を検出する鋭敏検出法、 特定の逆転写酵素阻害薬耐性変異だけを検出する方法などを開発して感染者体内のウイルスのダイナミックスを明らかにした。 その成果を話して頂く予定です。
世話人：○北村義浩、河岡義裕


開催日時：　平成１６年１２月３日（金）１０:３０−１１:３０
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講　　師：　永森　收志 博士
所　　属：　カリフォルニア大学　ロサンゼルス校
Department of Physiology, University of California, Los Angeles
演　　題：　タンパク質はどのようにして膜を通り抜け、または入り込むのか
How do proteins traverse or insert into membranes?
概　 要： 　分泌タンパク質が細胞質膜を透過するために必要な膜透過装置の生化学的解析について、 さらに高次構造が明らかにされているモデルタンパク質を用いた複数膜貫通タンパク質の膜挿入 および高次構造形成機構の研究について話して頂きます。
　The speaker will talk about biochemical analysis　of structure of SecG, a membrane component of the protein translocation machinery in E. coli, and study of membrane insertion and folding of polytopic membrane proteins by using the lactose permease with a known three-dimensional structure as a model.
世話人：○腫瘍細胞社会学分野　　　　清木　元治
新領域創成科学研究科　　　小林　一三


開催日時：　平成16年11月19日（金）　17：30〜19：00
開催場所：　1号館2階会議室
講師：　狩野方伸
所属：　金沢大学大学院医学系研究科 脳医科学専攻脳情報回路学講座 シナプス発達・機能学
演題：　内因性カンナビノイドによる中枢シナプスの逆行性修飾
概要： 　マリファナの様々な精神神経作用は、脳内のタイプ１カンナビノイド受容体(CB1)を介して引き起こされる。 一方、脳にはCB1受容体を活性化させる内因性リガンド（内因性 カンナビノイド）が存在する。 最近の研究により、シナプス後ニューロンの活動により内因性カンナビノイドが合成・放出され、 それがシナプス前終末のCB1受容体に逆行性に作用して伝達物質の放出が抑制されることが明らかとなった。 ここでは、海馬および小脳シナプスに関する私たちの最近の研究を中心に、内因性カンナビノイドによる 中枢シナプス伝達修飾作用について紹介する。
世話人：井上貴文、○真鍋　俊也


開催日時：　平成１６年１１月１９日（金）　　１５：００　〜　１６：３０
開催場所：　アムジェンホール　大会議室
講　　師：　宇都宮　與　博士
所　　属：　（財）慈愛会　今村病院分院　院長（血液内科主任部長兼任）
演　　題：　ATL治療の現状と展望
概　　要： 　成人Ｔ細胞白血病（ATL）は九州地区を中心とした西南日本に多発し、原因ウイルスとして human T-lymphotropic virus type 1（HTLV-1）が同定されている。ATLの白血病細胞は強い薬剤耐性を示し、 免疫不全による易感染性とも相俟ってATL患者の予後は極めて不良である。 急性型やリンパ腫型のATLの化学療法による治療成績は不良で、最も成績のよいJCOG-LSGでも２年生存率が31.3％である。 自家造血幹細胞移植を用いた大量化学療法でもほとんどが再発で死亡している。 一方、同種造血幹細胞移植においては長期生存例がみられ、現在では最も期待されている治療法である。 しかしながらATLの平均発症年齢は約60歳であり通常の骨髄破壊的同種移植の適応になる患者は少ない。 近年、骨髄非破壊的同種末梢血幹細胞移植（ミニ移植）が登場し、その有効性について厚生労働省の班研究（岡村班）が 進行中であり、その治療成績が期待されている。
　好中球の遊走には炎症性ケモカインが関与し、リンパ球の遊走には免疫性ケモカインが関与している。 リンパ球の細胞表面には種々のケモカインレセプター（CCR）が発現しており、生体内のケモカインと反応し、 さまざまな臓器にリンパ球が浸潤する。特にATL細胞においては約90％にCCR4が発現しており、 CCR4はリガンドであるthymus and activation-regulated chemokine（TARC）やmacrophage derived chemokine（MDC）が 多く発現している皮膚に高率にATL細胞が浸潤することや予後不良と関連することを我々は明らかにした。 すでにヒト化抗CCR4抗体も作成されており、近いうちに臨床治験が開始される予定である。
　極めて悲惨な疾患であったATLがここにきてミニ移植を中心とした造血幹細胞移植、抗体を用いた分子標的治療、 新たな分子の発見による発症予防やATLの進展予防など光が見えつつある。 本セミナーでは造血幹細胞移植を含むATL治療の現状と今後の期待される治療法について講演する。

参考文献
Utsunomiya A, et al. : Improved outcome of adult T cell leukemia/lymphoma with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 27: 15-20, 2001.
Ishida T, Utsunomiya A, et al. : Clinical significance of CCR4 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma: its close association with skin involvement and unfavorable outcome. Clin. Cancer Res. 9: 3625-3634, 2003
Harashima N, Kurihara K, Utsunomiya A, et al. : Graft-versus-tax response in adult T-cell leukemia patients after hematopoietic stem cell transplantation. Cancer Res. 64: 391-399, 2004
Ishida T, Inagaki H, Utsunomiya A, et al. : CXC chemokine receptor 3 and CC chemokine receptor 4 expression in T-cell and NK-cell lymphomas with special reference to clinicopathological significance for peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Clin. Cancer Res. 10: 5494-5500, 2004.
Ishida T, Iida S, Utsunomiya A, et al. : The CCR4 chemokine receptor as a novel specific molecular target for immunotherapy in adult T-cell leukemia/lymphoma. Clin. Cancer Res. In press
世話人：分子発癌分野　　　井上　純一郎
分子療法分野　　　東條　有伸


開催日時：　平成１６年１１月１日（月）　　１６：００　〜　１７：３０
開催場所：　アムジェンホール　大会議室
講　　師：　半田　直史　博士
所　　属：　メディカルゲノム専攻・バイオ医療知財分野 ・小林研究室・特任助手
演　　題：　ゲノムの分解と修復を支配する組換え酵素の一分子解析
概　　要： 　近年のDNA複製、修復、相同組換え、突然変異の分子生物学的解析結果は、「ゲノムがDNA二重鎖切断による死と 修復による再生をたえず繰り返している」という、きわめてダイナミックなゲノム維持の像に収斂しつつある。 損傷などのゲノムの異常に出会うと複製フォークが停止し、ゲノムの死と再生の決断が行われる。 自然突然変異が蓄積しガン化などの逸脱へ至るおそれのあるゲノムは、DNAの二重鎖切断により自殺し、 無傷な同胞細胞が生き残る。一方、なんらかの条件を満たした細胞は、切断を修復し生き返る。 この時突然変異が起きることがある。
　最も解析の進んでいる大腸菌では、DNA二重鎖切断から、RecBCD酵素と呼ばれるヘリケースが多量のATPを消費して DNAを巻き戻しながら分解して数十キロも進んでいく。ところが、カイ配列という自己ゲノムの標識（ID）配列に出会うと、 この酵素は分解を停止し、一本鎖DNA をRecAタンパク質に引き渡し、相同組み換えによる複製フォークの再構成を進める。
　 　半田博士は、この過程を一分子レベルで可視化する実験系を、カリフォルニア大学のKowalczykowski研究室で構築し、 数々の新発見を行った。１０月より、メディカルゲノム専攻小林研究室の特任助手に着任した。
世話人：腫瘍細胞社会学分野　　清木　元治
メディカルゲノム専攻　小林　一三


開催日時：　平成１６年１１月１日（月）　　１０：４５　〜　１２：３０
開催場所：　アムジェンホール　大会議室
講　　師：　Dr. David C. Parker
所　　属：　Professor, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Oregon Health Sciences University, U.S.A.
演　　題：　Imaging of Specific MHC/Peptide Complexes and Other Molecules at the Immunological Synapse
概　　要： 　Using antigen presenting cells (APC) expressing MHC class II molecules fused to antigenic peptide and green fluorescent protein, we can visualize the distribution of peptide-loaded MHC molecules during antigen recognition by CD4 T cells by video microscopy of living cells. Antigen recognition occurs within seconds of contact with the APC, as shown by a sharp increase in intracellular calcium in the T cell, following which the T cell spreads out on the APC surface. Over several minutes, MHC molecules accumulate in the contact zone to form an immunological synapse. Accumulation of MHC molecules in the synapse is peptide-specific under our conditions, and depends in part on costimulation by B7 and ICAM-1. Cells stop crawling during synapse formation, but occasionally start moving again. When they do, the accumulated MHC molecules in the synapse move with them over the APC surface. When T cells detach spontaneously from the APC, they capture MHC/peptide complexes directly from the synapse. The captured MHC/peptide complexes are retained for a time as a compact cluster on the T cell surface, in association with TCR signaling components. Anergic T cells also form synapses, but different cytoplasmic molecules accumulate at synapses formed by anergic cells. In particular, Cbl and Cbl-b, negative regulators of T cell antigen receptor signaling, accumulate at anergic synapses but not those formed by responsive T cells.
世話人：免疫調節分野　　　　高津　聖志
感染遺伝学分野　　　三宅　健介


開催日時：　平成１６年１１月１日（月）　　１０：００　〜　１０：４５
開催場所：　アムジェンホール　大会議室
講　　師：　川 上　和 義 先生
所　　属：　琉球大学大学院医学研究科感染病態制御学講座
分子病態感染症学文分野（第一内科）
演　　題：　NKT cells as an interface between bacterial infection and neutrophil-mediated host protective response
概　　要： 　Recently, many investigators have explored the role of NKT cells in the host defense to various infectious pathogens. We previously reported the different role of Valpha14+ NKT cells in the protective response against Cryptococcus neoformans and Mycobacterium tuberculosis, both of which are intracellular microorganisms.
　We have extended these studies to understand the role of NKT cells in the host defense to extracellular bacteria such as Streptococcus pneumoniae, in which neutrophils play a major contribution as the killing effector cells.
　For this purpose, we examined the effect of lack in Valpha14+ NKT cells on the clinical course of pulmonary infection with this bacterium using Jalpha281KO mice. These mice were highly susceptible to S. pneumoniae infection, which was well correlated with the impaired neutrophil-mediated inflammatory responses. IFN-gamma synthesis was detected at a considerable level in lungs as quickly as at 1 hr post-infection. These observations suggest a possible involvement of this cytokine in the protective role of NKT cells. Compatibly, administration of rIFN-gamma resulted in the recovery of impaired host defense in Jalpha281KO mice. Furthermore, transfer of liver mononuclear cells (LMNC) from wild type mice canceled this impairment, while such phenomenon was not observed in the transfer with LMNC from either Jalpha281KO or GKO mice.
　Our study clearly demonstrate the critical role of Valpha14 subset of NKT cells in the neutrophil-mediated host defense to some extacellular bacteria and raise a possibility that these cells may contribute to the protective response through inducing the production of IFN-gamma.
世話人：免疫調節分野　　　　高津　聖志
感染遺伝学分野　　　三宅　健介


開催日時：　平成１６年１０月１８日（月）　　１１：００　〜　１２：００
場所：　アムジェンホール　大会議室
講師：　Dr. Stephen Charnock-Jones
所属：　Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Cambridge 　The Rosie Hospital, United Kingdom
演題：　Vascular Remodelling in Health and Disease
概要： 　The growth and subsequent remodelling of blood vessels is essential for normal development and also occurs in a variety of pathological conditions. In the female reproductive tract these processes occur in a regular and carefully orchestrated manner. The endothelial cells interact with neighbouring cells and this dialogue is mediated by cell to cell contact, paracrine and sometime autocrine factors. In this presentation I shall describe how pericytes which are closely associated with capillaries are involved in the response of placental vasculature to growth under reduced oxygen conditions in vivo; how endothelial proliferation and behaviour can be altered by interactions with other cell types in vitro and in vivo and finally, using a conditional knockout approach how autocrine factors regulate endothelial cell survival and vascular development in the mouse.
世話人：ＤＮＡ情報解析分野　　　　宮野　　悟
機能解析イン・シリコ分野　中井　謙太


開催日時：　平成１６年１０月１８日（月）　　１０：００　〜　１１：００
場所：　アムジェンホール　大会議室
講師：　Dr. Cristin Print
所属：　Department of Pathology, Cambridge University, United Kingdom
演題：　Life and death in blood vessel walls: What role does endothelial cell　apoptosis play and how is it regulated?
概要： 　The sculpting of blood vessels to meet the changing requirements of　tissues is essential for life. Our research suggests that endothelial cell apoptosis plays an important role in this process. We have shown that transgenic inhibition of endothelial cell apoptosis disrupts vascular development and causes embryonic death in both mice and zebrafish. We found that inhibition of apoptosis also disrupts vessel development in tissue culture models of angiogenesis. We have investigated the mechanisms that control endothelial cell apoptosis. It appears that regulation of the transcriptome and of cell surface carbohydrate profiles may contribute to the apoptotic program, in addition to previously described protein-based mechanisms. Transcriptome changes may also contribute to the regulation of endothelial cell activation by inflammatory mediators and by the survival factor VEGF-A. In addition, it appears that transcriptome changes may act downstream of the well-known apoptotic regulator Bcl-2. We are particularly interested in the possibility that the co-regulation of large numbers of transcripts by a small degree may powerfully regulate the fate of these cells. We are now using transgenic embryoid bodies to map the function of individual molecules in endothelial cells. We hope that soon we will be able to use and endothelial cell gene regulatory networks to map the synergistic function of multiple molecular signals in endothelial cells. The ultimate aim of this work is to expand our knowledge of the biology of blood vessel walls, and also reveal novel targets for the therapy of cardiovascular disease.
世話人：ＤＮＡ情報解析分野　　　　宮野　　悟
機能解析イン・シリコ分野　中井　謙太


開催日時：　平成１６年１０月１２日（火）　　１４：００　〜　１５：００
開催場所：　アムジェンホール　大会議室
講　　師：　加 藤　茂 孝　博士
所　　属：　米国厚生省疾病管理・予防センター（CDC、Atlanta, USA）
演　　題：　風疹ウイルスの疫学と分子考古学
概　　要： １）　分子疫学
　風疹ウイルスの遺伝子型は大きく1型と2型とに分かれる。1型は更に1A,1B, 1C, 1D,　1E,1Fの6型で、 2型は２A, 2B, 2Cの3型で構成される。
１Aは1960年代の早い時期の分離株と蒙古、ミャンマーの1部の国での最近の流行ウイルス株、 １Bはヨーロッパを中心に、アフリカ、南米東海岸、１Cは北米全体と南米の西海岸、１Dはアジアとニュージランド、 １E は最近の世界の流行株、１Fはロシアと中国のみと言う様に、その型の分布には、地域性と時代性が見られる。 系統樹で見ると全ての１型は１Aから進化して来た様に見える。
2型は、２Aがアジア、イタリー、南アフリカに分布するが、２Bは中国のみ、２Cはロシアのみと地域限局性が1型よりも強く、 また型内の変異幅が大きい。
この遺伝子型の地域性を利用すると、ウイルス株の移動（輸入、輸出）が判定できる。
２）　分子考古学
　1型および2型のウイルス株が分離された時代と遺伝子上での変異の蓄積との間に回帰性が見られ、 変異の蓄積がゼロであった時代を求めると、1型は1940年、2型は1843年と計算される。 この事から、1型は1940年に出現し、瞬く間に世界に広がったものと考えられる。 初めて先天性風疹症候群(CRS)が報告されたのが1941年であるので、この1940年と言う推定年は、 風疹の流行に関して大きな意味があるものと思われる。
　風疹ウイルスは類縁のウイルスが存在せず、また人以外には自然宿主が知られておらず、 その進化的起源について謎が多く、大変興味深いウイルスである。
世話人：実験動物研究施設　　甲斐　知恵子
ウィルス感染分野　　河岡　義裕


開催日時：　平成１６年９月３日（金）　　１３：３０　〜　１４：３０
場所：　総合研究棟　４階　会議室
講師：　Dr. Roy Curtiss, III
所属：　Department of Biology, Washington University USA
演題：　Recombinant attenuated Salmonella vaccines for induction of cross-protective immunity and antigen delivery
概要： 　We have designed strains of Salmonella typhimurium that optimize expression of wild-type attributes that facilitate successful colonization and invasion of the GALT and other lymphoid effect or organs before undergoing changes that cause their attenuation. Modifications have also been included to minimize expression of serotype-specific antigens and cause antigens that display immunological relatedness among diverse serotypes of S. enterica and closely related E. coli pathovars to be over expressed. These strains possess a Δpmi mutation for a mannose dependent synthesis of O-antigen side chains that ceases to occur in vivo, a Δ(gmd-fcl) mutation to block conversion of GDP-Mannose to GDP-Fucose to block colanic acid synthesis, a ΔPfur::TTaraC PBAD fur deletion-insertion mutation that causes constitutive high-level expression of all gene products needed for iron acquisition, and ΔfliC and ΔfljB mutations to abolish synthesis of variable flagellar antigen epitopes. In other vaccine constructions designed for delivery of antigens or DNA vaccine vectors, we engineered strains to exhibit a regulated delayed cell lysis in vivo. By combination of chromosomal deletion-insertion mutations and vector construction gene sequences, we designed strains that are arabinose-dependent and after 5 to 10 generations of growth in vivo cease to synthesize the rigid layer of the bacterial cell wall because of an inability to synthesize muramic acid and diaminopimelic acid. The strains possess additional mutations to uncouple any requirement of protein synthesis and growth from display of the cell wall-less death phenotype. Other mutations ensure complete biological containment to the vaccine constructs to ensure their ability to lyse completely in vivo to release recombinant protective antigens from diverse pathogens or DNA vaccine vectors encoding protective antigens to be synthesized within the immunized animal host.
世話人：炎症免疫分野　　　　清野　　宏
細菌感染分野　　　　笹川　千尋


開催日時：　平成１６年８月２７日（金）　　１５：００　〜　１６：３０
場所：　アムジェンホール大会議室
講師：　Professor Richard A. Lang
所属：　Division of Developmental Biology, Department of Ophthalmology, The Children's Hospital Research Foundation, Cincinatti, USA
演題：　Macrophage Wnt7b initiates a death program in scheduled vascular regression.
概要： 　With its passive ability to recognize and engulf dead cells, the macrophage has a critical role to play in modulation of inflammatory and immune responses. In some settings, however, macrophages actively induce apoptosis. We show that macrophage production of Wnt7b is critical for initiation of a death program in capillary endothelial cells during scheduled vascular regression. Wnt7b is required because it activates the canonical Wnt pathway and stimulates cell cycle entry where cells are susceptible to survival signal withdrawal. Survival signal suppression is, in turn, mediated by the Tie2 receptor antagonist angiopoietin-2. This analysis provides a model for integration of the canonical Wnt and Tie2 signaling pathways in vascular endothelium and a mechanistic explanation for macrophage-induced cell death. These findings have important implications for the treatment of vascular diseases including cancer, but also suggest that through the production of mitogens, macrophages may have a general activity in cell health surveillance.
　新しくできた毛細血管網が、リモデリングして成熟した血管へと発達していく過程が、 個体発生やいろいろな病気の進展に重要な役割を果たしていることが知られているが、そのメカニズムは明らかではない。 Prof. Langは、血管のリモデリングにマクロファージが関わっている可能性を示してきた。 今回のセミナーでは、眼内血管をモデル系にした実験より明らかになった、血管リモデリングのメカニズムについてお話したい。
世話人：腫瘍抑制分野　　　　渋谷　正史
分子発癌分野　　　　井上　純一郎


開催日時：　平成１６年７月２１日（水）　　１６：００　〜　１７：３０
場所：　一号館二階会議室
講師：　Professor David I. Watkins
所属：　Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Wisconsin−Madison, U.S.A.
演題：　A dominant Role for CTL in AIDS Virus Sequence Variation
概要： 　David Watkins 教授は、アカゲザルとSIVの感染系をモデルにHIVワクチンの研究を精力的に進められております。 SIV感染では個体内で宿主のCTL応答から逃れた変異ウイルスが早期に出現すること(Nature Medicine(2002) 8:493-9)、 またその変異ウイルスはCTLによる選択圧のない個体では消失すること(Nature Medicine(2004) 10:275-81)などを 明らかにされています。これらの知見は特定のエピトープに焦点を絞り得られたものですが、 今回はCTLが個体内における新たな変異ウイルスの出現・選択的増殖に及ぼす影響に関して、 ウイルスゲノム全体の遺伝子解析をもとにウイルス遺伝学的・免疫学的アプローチにより得られた知見をお話しいただきます。 また、新たなCTL活性の測定法についてもご紹介いただきます。
世話人：　感染症分野　　　　　岩本　愛吉
　炎症免疫分野　　　　清野　　宏


開催日時：　平成　15年　6月　25日（金）　　　午後4時〜午後5時半
場所：　1号館2階会議室
講師：　緒方正人
所属：　三重大学医学部医学科生化学講座
演題：　LPS刺激伝達におけるp38MAPキナーゼ経路の役割
概要： 　LPSによる刺激は、細胞内で様々なシグナルを活性化し、NF-κBやIRF-3などの転写因子に加え、 ERK、JNK、p38などのMAPキナーゼ(MAPK)ファミリーも活性化される。 p38は、もともと抗炎症薬の分子標的として見い出された経緯からも炎症制御に重要と考えられている。 しかし、その生体レベルの解析は、ノックアウトマウスが胎生致死となることもあって、それほど進んでいない。 p38は、自身のCD（common docking）領域を介して、p38の活性を制御する様々な分子や、 p38によって制御される多数の基質と結合する。 我々は、p38aの CD領域にsem型の点突然変異をノックインしたマウスを作成した。 sem型p38aは、基質の一部との結合性をほぼ完全に失い、p38aの下流経路の活性化が正常に起こらないと予想された。 そこで、このsem型p38aノックインマウスを用い、自然免疫制御におけるp38の役割を検討した。
　p38aノックアウトマウスは、胎盤形成不全で致死となるが、sem型p38aノックインマウスは生存可能であった。 従って、p38aの下流のシグナル伝達系のうち、胎盤形成に関わるシグナルは正常であった。 しかし、LPSに対する反応性には大きな変化を認めた。則ち、マウスにLPSを投与して生じるTNF-a産生が、 sem型p38aノックインマウスではほぼ完全に消失していた。 LPSは、TNF-aを介する肝傷害作用でマウスに致死的作用を及ぼす。 そこで、D-ガラクトサミンで感作後LPS毒性を検討したところ、野生型マウスが全例死亡する条件下で、 sem型p38aマウスの半数が生存し、これは、TNF-a産生の低下によると考えられた。 sem型p38aノックインマウスのマクロファージでは、p38aの基質の一つ、MAPKAPK2の、 LPSによる活性化が消失しており、これがTNF-a産生低下の原因と考えられた。 sem型p38aノックインマウスでは、上記のTNF-a以外のサイトカイン産生や、細胞死の過程にも影響を見い出している。 以上、LPSによる様々な生体反応にp38aが関与することが明らかになった。
世話人：○三宅健介、高津聖志


開催日時：　平成16年6月16日（水）　　１２：００〜１３：００
開催場所：　一号館２階会議室
講師：　鉄　　治
所属：　カリフォルニア大学サンフランシスコ校医学部癌研究所
国名：　アメリカ合衆国
演題：　大腸癌の細胞周期調節と治療のための標的分子の探索
概要： 　我々は、大腸上皮が早いスピードで発生分化していく環境でどのようにして増殖を繰り返す癌になるのかという 問題に取り組み、正常大腸上皮で一番はじめに起こるAPCやベーターカテニンの変異が本来分裂を停止し 分化しなければならない大腸上皮を増殖の状態に保ち続ける可能性をサイクリンD1が標的遺伝子であることで示した (Tetsu & McCormick, 1999)。それまでサイクリンD1はG1期の進行に重要な働きをする分子で、 大腸癌を含む多くの癌で高発現していて癌の予後をはかる上で重要な分子と考えられていたが 発癌の機構との関連は不明であった。我々の研究での最も重要な意義は大腸癌が進展していく過程で 最初期に起こるAPCやベーターカテニンの遺伝子変異というたったひとつのスイッチで正常上皮を どのようにして癌腫へと進展させる決定をするかという疑問に対して一つの答えを示したことにある。 増殖の状態に保ち続けられた大腸上皮はラスをはじめとする多くの遺伝子変異を次々と引き起こして いるのではないかと考えられるからである。それでは大腸癌で細胞の増殖はどのように制御されているのであろうか。 ボーゲルシュタイン博士らは大腸上皮が分化に進んでいくためにはCDK阻害分子のp21 Cip1を高発現して CDK2のキナーゼ活性を押さえなければならないとのモデルを示しCDK2のキナーゼ活性を抑制できないことが 癌の発生につながることを示唆してきた (el-Deiry et al., 1995)。ところが、p21 Cip1のノックアウトマウスでは CDK2のキナーゼ活性を抑制できないにもかかわらず、癌は大腸上皮を含めて発生しない (Deng et al., Cell 82, 675-84, 1995)。それが何故なのかを示したのが、癌細胞はCDK2のキナーゼ活性がなくても 増殖すという我々の次の仕事である (Tetsu & McCormick, 2003)。 CDK2のキナーゼ活性を抑制することは大腸上皮細胞の分化には必須ではないしCDK2のキナーゼ活性を 抑制できないのは癌の発生につながらない。 これまでCDK2は細胞周期調節に最も重要ないわば細胞周期調節の王様とも呼ばれるべき分子で 癌の治療で標的とする際に最適の分子と考えられており (Hinds, 2003)、実際に薬剤がすでに開発され 大腸癌を対象に臨床治験までが行われていた。その後、CDK2ノックアウトマウスがスペインのバルバシッド博士らの 手によって作製され報告されている(Ortega et al., 2003)。 彼らの報告によれば胚の段階での致死という大方の予想を覆し正常の形でマウスは誕生し、 体細胞の細胞周期調節も全く正常であった。つまりCDK2キナーゼ活性は癌細胞だけではなく 胚の発生や正常細胞においても欠くことができるものであり、 このことは教科書の書き換えと臨床治験の再評価を余儀なくさせる発見であった(Roberts & Sherr, 2003)。 治療の標的として適切な細胞周期調節分子は何なのかを論じたい。
世話人：　井上　純一郎　　○山本　雅


開催日時：　平成１６年６月１０日（木）　１１：００−１２：１５
場所：　医科研　白金ホール２階　会議室
講師：　Professor Peter Ernst
所属：　Digestive Health Center of Excellence, University of Virginia, U.S.A.
演題：　Immune epithelial cell interaction in response to gastrointestinal infections
概要： 　Chronic inflammatory disease in the gastrointestinal tract can develop due to an excess of pathogenic T cells or a relative lack of cells producing anti-inflammatory cytokines. Regulatory T cells (Treg) are one subset of Th cells that suppress the ability of pathogenic T cells to induce disease. Fundamentally, it would be helpful to distinguish pathogenic and T reg as well as understand the factors that select for their development so that disease could be controlled by manipulating the mucosal T cell responses.
　We have compared the ability of pathogenic T cells and Treg to modify the integrity of epithelial cells in the context of colitis or gastritis associated with chronic Helicobacter pylori infection. In both cases, pathogenic T cells can express FasL and induce apoptosis in epithelial cells expressing Fas. The Fas/FasL interactions are complemented by inflammatory cytokines and oxidative stress than collaborate in mediating the injury to epithelial cells and the disruption of barrier function.
　In contrast, Treg do not express FasL after immune activation and they are able to protect epithelial cells from undergoing apoptosis and changes in barrier function. This is despite the fact that some Th cells with Treg function still produce abundant quantities of inflammatory cytokines including interferon-g and TNF-a. IL-10 appears to be a major factor that protects epithelial cells from the effects of pathogenic T cells.
　The selection of Treg is dependent on the education of Th cells in the thymus that recognize antigen presented by class II MHC molecules. However, antigen-presenting cells can attenuate the ability of Treg to control inflammation due to cytokines or the expression of GITR ligand that binds to Treg and activated T cells resulting in a loss of tolerance. The significance of this if found in an animal model of inflammatory bowel disease in which pathogenic T cells can be regulated by Treg that appear to develop and function normally. However in the diseased animal, expression of GITR ligand by adjacent cells impairs Treg function resulting in the onset of chronic disease.
　These results suggest that Treg can modulate the damage mediated by pathogenic T cells during chronic inflammation. Strategies for the selection of Treg could include novel approaches to alter Th cell activation as well as targeted disruption of factors that impair Treg development and function.
世話人：○清野　宏、　笹川　千尋


開催日時：　平成　１６年　６月　７日（月曜日）　16：00　〜　17：00
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講師：　Dr.　Pamelar　C.　Yelick
所属：　Department of Oral Developmental Biology,
The Forsyth Institute & Harvard School of Dental Medicine.
国名：　U.S.A.
演題：　Tooth Tissue Engineering
概要： 　I am working to perfect conditions to generate fully functional, bioengineered teeth, in collaboration with Dr. Joseph Vacanti of the Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School. To date, we have succeeded in generating bioengineered teeth exhibiting odontoblasts, dentin, ameloblasts, enamel, pulp and cementum, using both pig and rat tooth bud cells. Our ability to used cultured tooth bud cells for tooth tissue engineering demonstrates that dental progenitor and/or dental stem cells (DSCs) can be maintained in culture. Current efforts focus on the characterization of epithelial and mesenchymal dental stem cells, and the generation of full sized bioengineered replacement teeth of predetermined size and shape. The goal of these studies is the identification and characterization of autologous adult tissues suitable for human tooth tissue engineering applications.
世話人：○ 上田　実(歯胚再生学、内75120)、　渡邉すみ子(染色体制御学)


開催日時：　平成１６年５月２６日（水）　　１６：３０　〜　１８：００
場所：　アムジェンホール大会議室
講師：　Naoya Tsurushita, Ph.D.
所属：　Director, Protein Engineering, Protein Design Labs, Inc., U.S.A.
演題：　Engineering antibodies for human therapeutics
概要： 　Since the introduction of the hybridoma technology in 1975, monoclonal antibodies have rapidly become one of the most important tools in bioscience, with utility extending to therapy of human diseases. The use of monoclonal antibodies as therapeutics, however, was initially hampered by the fact that murine (and other rodent) antibodies proved to be highly immunogenic in humans. Therefore, major research efforts have focused on elimination, or at least reduction, of the immunogenicity of rodent monoclonal antibodies in humans. The humanization technology has ultimately made it possible to eliminate the immunogenicity of rodent antibodies in humans and opened a door to the application of monoclonal antibodies for treatment of human diseases. In addition, recent advances in antibody engineering have provided an opportunity to improve the efficacy of monoclonal antibodies as therapeutics. In this presentation, I will describe how antibody engineering, such as humanization and Fc engineering, has contributed to the development of antibody-based human therapeutics and discuss on the future direction of the research in antibody engineering.
世話人：遺伝子動態分野　中村　義一
免疫病態分野　森本　幾夫
細胞機能研究分野　岩倉　洋一郎


開催日時：　平成１６年5月25日（ 火 ）１０：００〜１１：００
場所：　アムジェンホール大会議室
講師：　Dr Buzz Baum
所属：　Ludwig Institute for Cancer Research,　University College London
国名：　UK
演題：　Cell morphogenesis - a functional genomic analysis using RNAi.
概要： 　Actin filaments order cellular space and help generate the forces required for such diverse activities as migration and tissue morphogenesis. Whilst many of the genes regulating actin dynamics have been identified and characterised in biochemical systems, little is known about the temporal and spatial regulation of actin filament organisation in vivo. The addition of double-stranded RNA to the medium of Drosophila cells in culture reduces or eliminates the expression of target genes by dsRNA-mediated interference (RNAi), efficiently phenocopying loss-of-function mutations. RNAi is therefore an ideal tool with which to assign morphogenetic functions to genes identified by genomic sequencing. We are conducting systematic RNAi screens in Drosophila cells in culture to identify the genes and pathways that regulate specific actin-dependent morphogenetic events. By grouping genes based on their RNAi-induced phenotype, and by carrying out RNAi modifier screens, we are able to delineate signalling pathways which modulate specific actin-based cellular behaviours. Our preliminary studies identified a set of genes including Abi that act together with SCAR to generate both lamellipodia and filopodia. Given the evolutionary conservation of actin-regulatory genes, we hope to use Drosophila to identify novel genes and pathways which also govern cell and tissue morphogenesis in humans, some of which may prove to be useful targets for cancer therapy.
世話人：○竹縄忠臣、三木裕明


開催日時：　平成１６年５月２４日（月）　　ｐｍ３：００〜４：３０
場所：　アムジェンホール大会議室
講師：　野口昌幸
所属：　北海道大学遺伝子病制御研究所　癌生物分野
演題：　プロトオンコジーンTCL1とAktキナーゼの活性化機構
概要： 　Aktは細胞生存に重要なセリンスレオニンリン酸化酵素であり、その異常な活性化がさまざまな癌や血液腫瘍を 引き起こす。演者らのグループはAkt活性化のメカニズムを調べる目的でYeast-Two Hybrid法によりAktに結合し その活性化を制御する蛋白を検索し、ヒトT細胞白血病やリンパ系腫瘍を引き起こす プロトオンコジンオンコジンTCL1がAktと結合し重複合体の形成を促し、 そのAKt-TCL1重複合体の内部でAktが活性化されることを示した。 この結果は、オンコジーンTCL1がAktに直接結合しAktの活性化を促す「Aktの活性補助因子」であることを示した。 またTCL1がAkt分子間での重合形成する結果、TCL1が二つのAkt分子の間でAktセリン472／473基の燐酸化を 相互に促進するAkt活性化の分子学的な機序を明かにした。 PCR法を応用したTCL1オンコジーンのアミノ酸ランダムライブラリーを作成しTCL1とAktの結合ならびに TCL1の重合形成に必要なアミノ酸部位を同定し、TCL1とAktの結合、ならびにTCL1の重合形成が共に 「Akt活性補助因子」としての機能（アポトーシスの抑制、細胞増殖、核内移行など）に重要であることを示した。 さらに、このTCL1-Akt複合体の構造、機能解析に基づきAKT結合に必須なアミノ酸部位を決定し標的ペプチドを 作成し、in vitro Kinase AssayによりAkt燐酸化に与える影響をスクリーニングした。 このひとつのペプチドAkt-inはGST-Pull-Down法により３種類のAKTのpleckstrin homology domainに結合する。 In vitro kinase assayにおいてこのペプチドはAKT特異的に活性化を抑制した。 NMR chemical mapping study においてphopshoinositide 結合部位（VL1 loop）を変位させ、 phosphoinositide-pull down assay でphosphoinositideの結合を抑制し、 その結果、AKTの膜移行ならびにその活性化を抑制した。 in vitroにおいて細胞増殖を抑制し、dexamethasoneによるアポトーシスを増強した。 Akt -inはC57B6マウスに移植したQRsP-11(マウス線維芽細胞腫)の増殖を効果的に抑制し、 マウスの平均余命を優位に延長した。組織学的には細胞のdegradation,TUNEL法によるアポトーシスの増加、 免疫学的染色によりAktの活性化の抑制も認めた。 この一連の研究成果は、アポトーシス制御などの基礎的研究のみならず、TCL1遺伝子の過剰発現や 癌抑制遺伝子PTENの異常によるAktの活性化が背景となるヒト悪性腫瘍などの治療薬開発につながることも期待される。
世話人：高津聖志、○北村俊雄


開催日時：　平成　16　年　5　月　19　日（水）　13：30　〜　15：00
開催場所：　１号館２階　会議室
講師：　Dr. Ole Petersen
所属：　The Physiological Laboratory, University of Liverpool
国名：　英国
演題：　カルシウム動態の急性膵炎や細胞死とのつながり
概要： 　　カルシウムシグナルに対するカフェインやアルコール及びその代謝産物の影響
　これまで細胞内のカルシウムの動態に対してはアルコールやアルデヒトはカルシウムの動態に ほとんど影響ないと考えられてきた。しかし脂肪酸エチルエーテルの様なnon-oxidative achohol metabolitesは 小胞体からのCa2+放出に大きな変化をもたらすことが明らかとなった。 ある場合には細胞壊死や急性膵炎を引き起こす可能性すら示されはじめている。 カフェインはcADPリボースやNADP(nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate)と同様に リアノジンレセプターを活性化すると考えられているがIP3によるカルシウム放出に対する予想外の結果も 明らかにされつつある。これまでの基礎的な研究成果が生活習慣病ともつながるような結果が 得られている現状を紹介する。
世話人：○御子柴克彦（脳神経発生・分化分野　内75316）、
竹縄忠臣（腫瘍分子医学）


開催日時：　平成１６年５月１３日（木）　 １６：００〜１７：３０
場所：　アムジェンホール大会議室
講師：　中山　敬一博士
所属：　九州大学・生体防御医学研究所・分子発現制御学分野
演題：　神経再生に向けて：細胞周期・アポトーシス・神経突起伸長
概要： 　神経発生は、神経幹細胞の増殖（細胞周期回転）、選択（アポトーシス回避）、分化（神経突起伸長）の ３つの段階からなる。これらの各々は密接に関連していると考えられるが、未だにその分子機序は明らかではない。 われわれは細胞周期を調節するCDKインヒビター、アポトーシスを調節するFKBP38、 神経突起伸長を調節するProtrudinという分子を中心に、神経がどのように増え、生き残り、 機能するかについて研究を進めており、この機序の解明によって最終的に神経再生への応用を目指している。
世話人：○中内啓光（75330）、御子柴克彦


開催日時：　平成16年5月12日（水）　15：00　〜　17：00
場所：　医科研１号館2階会議室
講師：　Pamela Ohashi, Ph. D.
所属：　Division of Cellular and Molecular Biology
Ontario Cancer Institute Canada
演題：　How does HSP70, affinity and Cbl-b influence autoimmunity?
概要： 　Current models suggest that the maturation state of dendritic cells (DCs) determines whether T cell tolerance versus activation occurs. T cell receptor (TCR) specific interactions with peptide/MHC expressed by immature DCs leads to the induction of T cell tolerance, whereas TCR specific interactions with peptide/MHC on mature DCs leads to T cell activation. Although various signals between pathogen-derived molecules and Toll like receptors have been shown to promote DC maturation, the identification of endogenous molecules that can induce DC maturation and promote autoimmunity in vivo have remained elusive. We have examined the potential of mammalian HSP70 to promote autoimmunity in our experimental model of diabetes.

　Because my labb is interested in the factors and mechanisms that lead to autoimmunity, we have developed a model to examine the role of affinity/avidity in the induction and progression of autoimmune disease. Our findings support an affinity/avidity model for autoimmune disease, with some surprising limitations and checkpoints in disease progression.
世話人：高津聖志、○岩本愛吉


開催日時：　平成１６年４月３０日（ 金 ）１４：００〜１５：３０
場所：　アムジェンホール大会議室
講師：　Dr. Marc I. Greene, M.D.,Ph.D.,F.R.C.P.
所属：　John Eckman Professor of Medical Science
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
国名：　USA
演題：　The origin, progression and reversal of the malignant cell
概要： 　Greene博士は1972年にManitoba大学（Canada）医学部を卒業後, 同大学で免疫学の研究によりPh.D. の 学位を取得されました。その後Harvard 大学医学部で制御性T細胞と免疫調節の研究で大変大きな貢献をされました。
　Greene博士は過去２０年あまり、レセプター機能の原則を明らかにするために erbBファミリーの研究をされ、 p185c-neu（＝ErbB2)がEGFレセプター(EGFR)と２量体形成してリガンド親和性を亢進させることから EGFのシグナル伝達に重要であること、p185c-neuの細胞外ドメインが２量体の安定化に重要であることを発見しました。
　Greene博士の研究室では癌関連蛋白質の発現抑制が細胞の異常増殖の制御に重要であることを neu proteinをモデルに解析しています。p185分子の細胞外ドメインに対する単クローン抗体が乳ガン細胞の治療に 有効であることを見出しています。最近は、有機化合物で抗体と類似の活性を示すものを探索しており、 幾つか有効なものを探索したと聞いています。
本セミナーにおいてはがん細胞に焦点を合わせ、その原発細胞、増殖とその治療に関して 多面的なお話やがんの免疫制御に関するお話を伺うことができると思います。皆様のご参集をお待ちします。
世話人：山本雅、○ 高津聖志（75260）


開催日時：　平成　16　年　4　月　26　日（月）14　：00　〜15　：30
開催場所：　１号館２階　会議室
講師：　Jean-Luc Popot　教授
所属：　パリ大学　生物物理化学研究所、CNRS
国名：　フランス
演題：　細胞膜タンパク質：細胞から結晶への道
１） 細胞生物学者への新しい解析ツール
２） チトクロムb6fのマルチサブユニット
概要： 　細胞は細胞膜により外界から境界を作られて隔離されている。細胞膜でおきる現象は細胞で引き起こされる生命現象に 不可欠である。それ故に細胞膜の構造と機能の解明は大変重要となる。 Popot（ポポ）教授は永年膜タンパク質の研究に携わり、特に可溶化して生物物理学的研究をされていらした。 今回、来日される機会にその研究成果と最近（２００３年）Natureに発表されたチトクロームb6f複合体の結晶化の話しを して頂きながら生体膜研究の最近の進歩を紹介して頂く。
世話人：○御子柴克彦（脳神経発生・分化分野　内：75316）
　中村義一　（遺伝子動態分野　内：75307）


日時：　4月21日（水）16：00-17：00
場所：　クレストホール2階会議室
講師：　渋谷　彰　博士
所属：　筑波大学大学院人間総合科学研究科、基礎医学系・免疫学　教授
演題：　DNAM-1(CD226) : 多様な細胞における多彩な役割
概要： 　今から８年ほど前に渋谷博士らはヒトのCTLやNK細胞の細胞障害活性を誘導する新しいシグナル伝達分子として DNAM-1(CD226)を同定し報告した(Shibuya A., et al. Immunity, 1996)。 DNAM-1は免疫グロブリンスーパーファミリーに属するI 型の膜蛋白であり、接着分子である。 さらに、NK細胞では構成的に、T細胞ではT細胞が抗原を認識し活性化するとDNAM-1 がLFA-1接着分子と会合すること、 さらにLFA-1からのシグナルがfynを介してDNAM-1 のチロシンリン酸化を引き起こすことなど、 DNAM-1とLFA-1が機能的にも物理的にも密接に関与していることを見いだした(Shibuya K., et al Immunity, 1999)。
一方、DNAM-1 はCTLやNK細胞のみならず、ヘルパーT 細胞やマクロファージ、樹状細胞などの 免疫細胞や血小板や巨核球などの非免疫系の血液細胞など様々な細胞に発現しており、 多彩な機能が推察され興味が持たれてきた。 渋谷博士らは最近、ナイーブヘルパーＴ細胞からTh1細胞への分化と増殖を促すLFA-1からの補助シグナルに DNAM-1が必須であることを明らかにした（Shibuya K., et al J Exp Med 2003）。 また血小板に発現するDNAM-1は、活性化、凝集、また血管内皮への接着に重要な役割を担っていることを示した (Kojima H, et al. J Biol Chem 2003)。
渋谷博士らは最近、CD226が結合する二つのリガンド分子の同定に成功した (Tahara-Hanaoka, et al. Int Immunol 2004) 。まったく予期しなかったことに、 これらはポリオウイルスレセプターとして知られていたCD155とヘルペスウイルスレセプターとして 知られていたCD112(nectin-2)ということが明らかになった。 またこれらのリガンドが腫瘍細胞で発現が亢進していることも見いだした。 本セミナーではCD226の腫瘍免疫における役割についても議論していただく予定である。
世話人：中内啓光　○渡邊すみ子


開催日時：　平成１６年４月１９日（月）　　１５：００〜１６：００
場所：　１号館２階　会議室
講師：　Dr. Rao Zihe
所属：　Professor of Tsinghua University, Director of Institute of Biophysics, Chinese Academy of Science
演題：　Three-dimensional structure of human FKBP52: Implications for the assembly of the glucocorticoid receptor/Hsp90/Immunophilin heterocomplex
概要： 　Rao博士は中国科学院における蛋白質構造解析の中心的研究者であり、SARSウイルスのプロテアーゼや spermatid特異蛋白質RSB66をはじめ様々な蛋白質の構造解析を精力的に行っている。 FKBP52 はFKBP (FK506-binding protein) familyに属する、high-molecular-weight immunophilinであり、 ステロイ受容体-HSP90に会合するシャペロン蛋白質のひとつである。 今回は、Ｘ線結晶構造解析によるFKBP52の構造解析結果に基づいて、 グルココルチコイド受容体複合体形成の仕組みについて紹介していただく。
世話人：○山本　雅、中村　義一


開催日時：　平成16年４月16日（金）16:00〜17:00
場所：　1号館2階会議室
講師：　Dr. David Shub
所属：　アルバニー大学　教授
演題：　Catalytic RNA meets selfish DNA: group I introns and their homing endonucleases.
概要： Self-splicing group I introns have invaded ribosomal RNA genes of eukaryotes, and a wide variety of genes of mitochondria, chloroplasts, bacteria and bacteriophages. The spread of these introns has been facilitated by "homing" endonucleases, encoded by genes that are inserted into the introns. The endonucleases recognize and cleave the fused exon sequences of cognate genes that lack an intron, promoting the spread of the intron by replicative repair of the cleaved DNA. Dr. Shub will present studies of the relationship between introns and their homing endonucleases. Genetic experiments with bacteriophages reveal that genes for homing endonucleases are themselves selfish elements, capable of spread through populations independently of their association with an intron. Recent investigations of phage introns give insight into how a self-catalytic splicing element can acquire an endonuclease that is already pre-adapted to cleave the vacant (intronless) site of cognate genes.
「シュブ博士はイントロンの起源、進化、機能とエクソンシャフリングの解析で画期的な成果をあげてきました。 『イントロンによって分断されているゲノム配列を切断する特異性を既に持つ酵素が、 イントロンに侵入することによって、動くイントロンが成立した』という仮説の証拠について話して頂きます。」
世話人：○中村　義一、中井　謙太、井ノ上 逸朗


開催日時：　平成16年4月14日（水曜日）　17：00〜18：00
場所：　合同ラボ棟2階　会議室
講師：　畑　裕　先生
所属：　東京医科歯科大学・大学院・病態代謝解析学
演題：　細胞間結合を形作る蛋白分子間相互作用
概要： 　多細胞生物に見られる多様な細胞間結合は、接着と情報伝達の場として機能している。 細胞間結合の分子構成は大きく、接着分子・受容体・チャネルなどの膜蛋白質と細胞骨格、 および、両者をつなぐ裏打ち蛋白質に分けられる。これらの分子群が、一定の秩序に基づいて集積し、 さらには、細胞内外からの刺激により動的に変動することにより、 接着と情報伝達２つの機能が担われ、生物個体の維持が可能となる。 細胞間結合の分子構築の破綻は、上皮細胞においては細胞極性・増殖制御の異常につながり癌化をもたらし、 脳においてはマクロレベルの変化を伴わない精神神経疾患に関連すると想定される。 私たちは、主に中枢神経の興奮性シナプスの裏打ち構造の分子構築の解析を行ってきた。 一見複雑な神経シナプスも、個々の構成分子間の相互作用の総和として捉えられるとする立場から、 私たちは、シナプスを支える分子間相互作用の解析を積み上げることを通じて、 シナプスの成り立ちを理解しようとしている。 また、その過程で、シナプスと上皮細胞間結合の分子構築の共通性にも興味をもち、 両者を対比して研究を進めている。今回の発表では、私たちの研究の基本的な枠組みを紹介することを第一とし、 各論的にはシナプスと上皮細胞のタイトジャンクションの裏打ち蛋白質を取り上げる。
世話人西中村隆一、○渡邊すみ子


開催日時：　平成　１６年　４月　６日（火）　　16：00〜17：30
場所：　アムジェンホール セミナー室
講師：　Prof. Eric OSWALD
所属：　UMR1225 INRA "Interactions Hotes-Agents Pathogenes", Ecole Nationale Veterinaire de Toulouse, France
演題：　Analysis of type III translocation signals of enteropathogenic and enterohemorrhagic Escherichia coli effectors using a new fluorescence-based reporter system
概要： 　Enteropathogenic and enterohemorrhagic Escherichia coli (EPEC and EHEC) are human and animal pathogens that inject a growing repertoire of effector molecules into the host cells via a type III secretion system (TTSS) encoded by the locus of enterocyte effacement (LEE). We have recently shown that Cif is the first phage-encoded effector molecule to be recognized by this TTSS. Upon injection into the host cell, Cif induces cell cycle arrest in G2/M and reorganization of the actin cytoskeleton. In this study, we analyzed the domain that targets Cif to the TTSS using a new reporter system. We compared the translocation in living cells of four effector molecules encoded or not by the LEE (Cif, Map, Tir and EspF). We confirmed the role of CesT as a chaperone for Tir and Map and the role of the first amino acids (aa) of Tir as a secretion and translocation signal (STS). We could then show that the first 16 aa of Cif were also sufficient and necessary to mediate translocation into HeLa cells. Similarly the first 20 aa of Map, EspF and Tir were also shown to be able to mediate secretion and translocation in a type III-dependent but CesT independent fashion. These different STS was then fused to a truncated Cif lacking its first 20 aa. The chimeric proteins were efficiently injected into HeLa cells via the TTSS and were able to trigger cell cycle arrest in G2/M and stress fibers formation. This result supports the idea that Cif is composed of a C-terminal effector domain and of an exchangeable N-terminal STS.
世話人：清野　宏　　○笹川　千尋（７５２５２）


開催日時：　平成16年3月17日（水）　14：00〜15：00
場所：　1号館会議室（2F）
講師：　米国国立衛生研究所　客員研究員　山下　匡
所属：　米国国立衛生研究所
演題：　ガングリオシドGM3欠損マウスにおけるインシュリン高感受性と その基質でクトシルセラミドによる神経変性
概要： 　ガングリオシドは、その分子内にシアル酸を含むスフィンゴ糖脂質であり、数多の細胞膜に存在し、 細菌やウイルスの膜表面上の結合部位を提供したり、細胞の相互認識やシグナル伝達に関与していると考えられている。 ガングリオシドの構成成分は、セラミド、グルコース、ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン、およびシアル酸であり、 セラミドを除くこれら糖鎖を基質特異的に順次付加する酵素を総称して糖転移酵素群と呼ぶ。 今回は、これらの糖転移酵素群の一部を欠損させたマウスについて報告する。
　ガングリオシドGM３合成酵素ノックアウトマウスは、GM3合成酵素遺伝子を欠損させることで得られた。 このマウスは、外見上の異常は認められない。しかしながら、詳細な観察からインシュリンに対する高感受性、 およびそれに起因したインシュリンレセプターのリン酸化亢進が観察された。
さらにGM３合成酵素ノックアウトマウスを用い、高カロリー食を与える事により、２型糖尿病のモデルマウスを作成した。 ノックアウトマウスでは、正常マウスに比べ、インシュリンに対し反応性を示し、症状の改善が観察された。 さらに、GM３合成酵素とGalNAc転移酵素の両遺伝子を欠損させ、ラクトシルセラミドのみを持つマウスを作成した。 このマウスは、生後2週目で神経症状を示し、一か月齢までで半数以上、さらに3か月齢までにほとんどのマウスが死亡する。 これらのマウスは、神経細胞死を伴う所見を示した。 上記2種類のマウスおよび、ガングリオシドに関する糖転移酵素群ノックアウトマウスに関して、話題を提供したい。
世話人：○高橋恒夫（７５５９９）、山下直秀


開催日時：　平成 16 年 3 月 15 日（月）13：30〜15：00
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講師：　古谷利夫
所属：　ファルマデザイン代表取締役
（東京大学分子細胞生物学研究所客員教授）
演題：　プロテオーム創薬にin silicoでどこまでせまれるか？
概要： 　これまでに創薬のターゲット分子となったのは高々500にすぎない。 ヒトゲノム配列が明らかになった現在、創薬の標的分子の発見に至る過程が効率化され開発リスクが軽減できると期待され、 いわゆるdruggable創薬ターゲットを求めて、熾烈な戦いが始まっている。 現状では必ずしも満足な成果は得られていないとの見方が多く、この状況を打開するための大きな武器として、 バイオインフォマティクスに対する期待が大きい反面、創薬に繋がるバイオインフォマティクスに対する要望も大きい。 例えば、マイクロアレイデータから疾患に関連していることが示唆される遺伝子/タンパク質は多くあるが、 創薬ターゲットとしてのバリデーションは容易ではない。 また、これまでの創薬は個々のタンパク質分子をターゲットとしていたが、 タンパク質分子のネットワークが存在することから、単純にタンパク質と疾患の間の因果関係が存在しない場合も 多くあることがわかってきた。タンパク質の配列や立体構造の類似性を網羅的に調べたデータベースの有効利用や SNPデータに対するタンパク質の立体構造を利用した薬剤の応答性などについて展望したい。
　マイクロアレイを用いた疾患関連遺伝子の探索、ならびにタンパク質相互作用とシグナルパスウェイの研究や SNPの網羅的な解析から、それらの研究成果の実用化の一つとして創薬に繋げるためにはどうすれば効果的になるかを 共に考える場になることを期待しております。
世話人：○中井謙太（75611）、宮野　悟


開催日時：　平成16年3月2日（火）　 16：30〜18：00
場所：　合同ラボ棟、2階会議室
講師：　室原　豊明　博士
所属：　名古屋大学大学院医学系研究科　循環器内科
演題：「骨髄細胞を用いた血管新生療法と内皮前駆細胞の診断的役割」
概要： 　重症虚血肢や重症虚血性心疾患に対して、側副血行路を増やすことにより治療を行おうとする試みが、 1990年代の初めから開始された。VEGF を中心とした遺伝子治療により始まった血管新生療法は、 「血管再生療法」の一つとして広く認知されるに至った。
　1997年、浅原博士らにより成人の末梢血中に内皮前駆細胞が発見されたのを機会に、 この細胞を培養して移植するといういわゆる血管の前駆細胞治療も検討されるようになってきた。 実際に培養拡張した内皮前駆細胞を移植することにより、免疫抑制動物の重症下肢虚血組織に血管新生を誘導できる事が示され、 さらに組織救済が図れることが証明された。 しかしながら臨床応用を考えた場合、これらの細胞培養にはＧＭＰ基準の細胞培養施設が必須であることと、 移植するに足る十分な細胞数が果たして得られるか、などの問題に直面し、未だ臨床への開発がなされていない。 このような背景に基づき、国内において最初に開始された血管新生療法は、 細胞治療としての患者自身の骨髄単核球細胞を移植するという形で開始された。 臨床応用開始前に、多くの動物実験による前臨床試験が行われたことは言うまでもない。 2002年に、国内の遺伝子治療（ＨＧＦ）・細胞治療（骨髄単核球細胞・末梢血単核球細胞・ＣＤ３４陽性細胞）の 臨床研究の成果が一通り報告され、この領域の次の課題が明らかにされてきた。 すなわち、個別医療としての適応患者選択の問題、適応拡大の問題（特に重症虚血性心疾患に対してはどうか）、 長期効果のフォーロー、より改良された血管新生療法の開発、などの問題点が浮かび上がってきた。 本会では血管新生療法において今後解決していかなければならない問題などについて協議したい。
　さらに内皮前駆細胞の数や機能は、様々な動脈硬化の危険因子の存在によって修飾されることが示されている。 我々も FACS を用いたこれらの細胞の定量化を試みている。 これまでに報告されている内皮前駆細胞の動態と動脈硬化危険因子について、自験例も含めて考察を加えたい。
世話人：○中内啓光（75330）、澁谷正史


開催日時：　平成16年2月26日（木）　 15：30〜17：00
場所：　合同ラボ棟、2階会議室
講師：　浦　聖恵　博士
所属：　大阪大学・大学院医学系研究科・遺伝子治療学
演題：　発生初期のダイナミックなクロマチン構造を探る
概要： 　受精卵にはじまる発生分化の過程でクロマチン構造が変化することによって、 遺伝子発現は精巧に調節されていると古くから考えられてきたが、その機構は未だによくわかっていない。 私たちはこのクロマチン構造変換の機構と機能を明らかにするために、 再構成クロマチンを用いた詳細な構造・機能の解析を行うとともに初期発生分化のモデルとして ES細胞を用いたゲノムクロマチンの構造・機能の解析を進めている。 その結果、リンカーヒストンの発生分化に伴った種類の変化がクロマチンの構造およびダイナミクスに 大きな違いを生み出すことを見い出した。 またES細胞分化に伴って構造が変化するゲノムの現場をDnmt3b遺伝子座に見い出したのでDNAのメチル化を含めた 発生初期のクロマチン構造変換について議論したい。
世話人：中内啓光（75330）、渡邊すみ子


開催日時：　平成16年2月20日（金）14:00〜15:30
場 所：　東京大学医科学研究所 アムジェンホール大会議室
講 師：　近藤　真理子　博士
所　　属：　東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻・
進化多様性生物学大講座・免疫分子進化学教室　助手
演　　題：　メダカの性決定遺伝子はどのようにしてできたか
概　　要： 　メダカは日本人にとってたいへんなじみのある小さな魚であるが、近年、モデル生物としての有用性が注目されている。 この魚はヒト同様XX/XYの性染色体の組み合わせで性が決まると古くから知られていた。 近年ようやく性決定遺伝子であるdmrt1bYが同定された。 この遺伝子は線虫、ハエからヒトに至るまで共通して性分化に関与する転写因子ファミリーの一員である。 この遺伝子がメダカの進化の過程でどのように生じたか、また、今後どうなる運命にあるかについて推測しながら議論したい。
世話人：○山本雅、仙波憲太郎（75278）


開催日時：　平成16年2月16日（月）　15：30 〜 17：00
場所：　1号館2階会議室
講師：　滝口　雅文　博士
所属：　熊本大学エイズ学研究センター・ウイルス制御分野
演題：　免疫療法のためのウイルス特異的ヒトCD８T細胞の解析
概要： 　ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）やEBウイルス（EBV）等のウイルスは、健康な人では持続感染を起こしているが、 病気を起こすようなウイルスの増殖をしない事が知られている｡　しかし骨髄移植後やエイズなど免疫不全の状況では、 これらのウイルスは肺炎、網膜炎、リンパ腫などをおこし、致命的になる事も稀ではない。 これらのウイルス感染症の治療法には、ウイルス特異的なCD8T細胞を in vitroで増やし移入する事が考えられる。 我々は健康な成人と免疫不全を持った患者で、これらウイルスに対するCD8T細胞をHLAクラスIテトラマーを用いて解析し、 さらに特異的CD8T細胞を用いた治療法の可能性を検討した。
　まず、人のCD8T細胞を細胞表面分子発現に基づいた分類を試み、CD27，　CD28，　CD45RA分子による、 機能を反映したCD8T細胞の分類を確立した。また健康成人の末梢血中のHCMV及びEBV特異的CD8T細胞を、 HLAクラスIテトラマーを用いて検出し、さらにこれらのCD8T細胞の機能とphenotypeの解析した。 その結果、EBV特異的CD8T細胞は、細胞傷害性活性を持たず、memory phenotype示した。 一方、HCMV特異的CD8T細胞は細胞傷害性活性を持ち、effector phenotypeを示した。 これらの結果は、健康な成人におけるこれらのウイルスの増殖と細胞性免疫と関係を示していると考えられた。 一方、エイズ等でみられるEBVリンパ腫や骨髄移植後のHCMV感染症では、特異的CD8T細胞はほとんど誘導されておらず、 これらのウイルスに対する特異的CD8T細胞による細胞療法が期待される。 現在、これらのウイルスに対する特異的CD8T細胞の治療について検討しており、その可能性を議論する予定である。
世話人：○中内啓光（75330）、高津聖志


開催日時：　平成16年2月16日（月）13:00 〜 14:30
開催場所：　一号館講堂
講師：　Prof. Joseph Schlessinger
所属：　Professor and Chairman, Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, USA
演題：　Cellular signaling by tyrosine phosphorylation ：from the bench to the bedside
　チロシンキナーゼを介するシグナル伝達：ベンチからベッドサイドへ
概要：
  1. An introduction about signaling by receptor tyrosine kinases (RTKs) and their role in biology and medicine
  2. The mechanism of activation of RTKs and how RTKs are maintained in an inactive state prior to ligand stimulation
  3. The role of FRS2a and Gab1 in mediating FGF-signaling
  4. The technology developed in Plexxikon for drug discovery
　Schlessinger教授は、チロシンキナーゼのシグナル伝達において、世界をリードする研究を20年余にわたって 展開されており、最近ではFGF受容体とFGFの複合体の構造解析やFGFシグナル伝達上で働くドッキング分子の解析などで 著明な研究成果をあげています(Mol.Cell, 10, p709, 2002; Proc. Natl Acad. Sci, USA, 98, p8578, 2001; Cell, 101, p413, 2000)。そればかりでなく、起業家としても活躍されており、旧スジェン社 (ファルマシア社を経て現ファイザー社)を立ち上げて分子標的治療薬研究の先駆者として活躍し、 最近は新たにPlexxikon社の立ち上げにも関わっています。
　レクチャーでは、受容体型チロシンキナーゼについて、最新の知見も含め、専門外の方々にもわかりやすく 話していただきます。さらに、基礎研究の成果を臨床応用へと導く具体的な事例について話していただきます。 どのような分野の方にとっても大変興味深いお話が聞けると思います。
世話人：○渋谷　正史、山本　雅

過去の学友会セミナー　 2003 　2001-2002 　2000

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