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学友会セミナー
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開催日時：　平成１７年１２月１９日（月）　１１：００〜１２：００
開催場所：　東京大学医科学研究所　アムジェンホール大会議室
講 師：　平川　聡史　博士
所 属：　愛媛大学医学部皮膚科学教室
演　　　題：　「皮膚―血管・リンパ管から疾患を捉える、この魅力的臓器」
概　　　要： 　平川博士はDr. Michael Detmar (Massachusetts General Hospital, 現 Swiss Federal Institute of Technology教授)のもとに 留学し、皮膚の血管新生・リンパ管新生について活発に研究を進めてこられました。 血管及びリンパ管内皮細胞の選択的単離法を作成し、VEGF-Aにリンパ管増殖作用があることを報告しています。 その後、VEGF-Aトランスジェニックマウスの発癌モデルを用い、VEGF-Aのリンパ管新生作用を明らかにしています。
　今回は、まず、VEGFに基づき、血管新生のトピックとして、光線過敏と光老化を紹介していただきます(Blood 2005)。 さらに、血管及びリンパ管内皮細胞の選択的単離からリンパ管へ焦点をあて(Am J Pathol 2003)、マウス化学発癌モデルにおける リンパ管新生とリンパ節転移 (J Exp Med 2005) 、などの話題をお話していただく予定です。
世話人○腫瘍抑制分野　渋谷正史
　腫瘍細胞社会学分野　清木元治


開催日時：　平成１７年１２月１５日（木）　１５：００〜１６：００
開催場所：　1号館２階会議室
講 師：　Dr. Thomas S. Becker
所 属：　Group Leader, Development of Fish Visual System
Sars Centre for Marine Molecular Biology Bergen
演 題：　Enhancer detection in zebrafish: Search for developmentally important genes and regulatory sequences
概　　要： 　We have performed a large-scale insertional screen aimed at detecting live gene expression patterns in embryonic zebrafish. For this purpose, a murine retroviral genome was engineered to contain a basal promoter from the zebrafish GATA2 gene driving a yellow fluorescent protein reporter cassette. This construct was shown to assume expression patterns according to insertion sites. We found the majority of the insertions was located in, or within 15kb of the corresponding transcriptional unit. To a surprising extent, the genes found close to the active insertions were developmental regulatory genes, in particular known transcription factors, while genes encoding other biological functions, for instance house keeping genes, were exceedingly rare. In some of the rare cases, we have determined that the expression pattern was that of a gene further away, suggesting that enhancer domains can overlap to a certain extent in vertebrate genomes.
　To date, we have screened about 10000 insertions, and isolated and kept over 900 transgenic lines of fish, and have mapped 380 of them to the zebrafish genome. We are currently characterizing the cellular expression patterns and have begun to use bioinformatics to map non-coding conserved sequences around the insertion sites to isolate and test candidate enhancer sequences.
　This seminar will give an overview of what can be learned about vertebrate early embryonic gene regulation and expression using the zebrafish as a model system.
世話人○再生基礎医科学　渡辺すみ子
　脳神経発生・分化分野　井上貴文


開催日時：　平成１７年１１月１５日（火）　１１：００〜１３：００
開催場所：　新病院棟8階北会議室
講 師：　Francesco Zorzato
所 属：　Associate Professor
Dipartimento di Medecina Sperimentale e Diagnostica Sezione di Patologia Generale Universite di Ferrara
演 題：　細胞内のカルシウムダイナミクスを制御する機能分子
概　　要： 　細胞内のカルシウムは細胞内の働きと密接な関連を有している。Zorzato博士は膜貫通タンパク質であるJP-45を発見されたが、 そのタンパク質は細胞の興奮収縮連関に重要であるばかりでなく、Ｌタイプカルシウムチャネルや、 カルシウム結合タンパク質であるカルセクストリンなどとも結合している。更に、ＩＰ３レセプターやＴＲＰＣ３チャネルとも 結合することを示されている。細胞内カルシウムダイナミクスの最先端の話を伺えますので、揃っておいでください。
世話人○脳神経発生・分化分野 御子柴　克彦
　　　　癌細胞シグナル分野　 山本　雅


開催日時：　平成１７年１１月１４日（月）　１６：００〜１７：３０
開催場所：　新総合研究棟8階会議室
　（会議室直通回線ないため、ご連絡は内線75373までお願い致します。）
講 師：　Manuel Perucho　博士
所 属：　The Burnham Institute, La Jolla Cancer Research Center
　11099 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037
演 題：　「The relationships between epigenetic and genetic alterations in gastrointestinal cancer.」
概　　要： 　Perucho博士は、ヒトのがんにおいてDNAのミスマッチ修復の異常が起こっていることをはじめて報告し （Ionov Y, et al. Nature, 363, 558-561, 1993）、その後もarbitrarily primed PCR（AP-PCR）法を 用いたfingerprintingの方法を確立したほか、ミスマッチ修復の異常とDNAメチレーションによるがんの発生 ・進展のメカニズムについて、精力的に研究を行ってきました。今回、geneticな異常とepigeneticな遺伝子変化が がんの発生にどう関係しているか、お話いただける予定です。
世話人○研究拠点形成ゲノム医療プロジェクト推進 　古川　洋一
　ゲノムシークエンス解析分野　　　 　　中村　祐輔


開催日時：　平成１７年１１月１０日（木）　１７：００〜１８：３０
開催場所：　総合研究棟２階会議室
講 師：　Jon Frampton博士
所 属：　Institute for Biomedical Research, Birmingham University Medical School
演 題：　Defining the complex involvement of the transcription factor c-Myb in the regulation of haemopoietic stem cells and progenitors using conditional gene deletion
概　　要： 　The c-Myb transcription factor, originally identified as an oncogenic variant in avian leukaemia viruses that transform immature haematopoietic cells, is expressed in haemopoietic stem cells (HSCs), committed blood cell progenitors, and at key stages during the differentiation of specific blood lineages. Constitutive deletion of the c-myb gene leads to embryonic lethality when definitive blood cells fail to develop in the foetal liver. To investigate the function of c-Myb in haemopoiesis we have generated knockdown and conditional alleles of c-myb. Mice homozygous for the knockdown allele are profoundly anaemic and immunodeficient, but interestingly exhibit thrombocytosis. The latter phenotype is also seen in several c-Myb mutants isolated in ENU-mutant screens. Deletion of c-myb in mice homozygous for the conditional floxed allele employing the interferon-inducible MxCre transgene led to a profound loss of bone marrow cells. Marrow hypoplasia was preceded by a rapid loss of erythroid progenitors and HSCs followed closely by an increase in megakaryocyte lineage cells.
　Detailed analysis of erythroid cells from c-myb knockdown animals revealed that low levels of c-Myb lead to an accumulation of CD71+Ter119- cells expressing low levels of c-Kit but with no significant effect on proliferation. By culturing specific sorted populations of erythroid progenitors we could demonstrate that low levels of c-Myb retard their further differentiation. Upon deleting c-myb in cultured erythroid progenitors carrying the floxed allele and an interferon-inducible Cre-encoding transgene we observed a rapid decline in c-kit protein and RNA and the induction of globin gene expression, although obvious terminal differentiation was not seen. In contrast to cells expressing low levels of c-Myb, complete loss resulted in cell cycle arrest. Global gene expression changes in response to induced c-myb inactivation assessed by microarray screening revealed several novel c-Myb target genes.
　A similar investigation of the consequences of reducing or eliminating c-myb expression in HSCs has revealed a novel role for c-Myb in their commitment to differentiation. Hence, in vitro culture of c-myb knockdown and conditionally c-myb deleted HSCs showed that most cells committed to megakaryocyte differentiation and terminally matured within two days. The aberrant commitment of HSCs when c-Myb activity was reduced was accompanied by changes in the expression of transcription factors and growth factor receptors previously implicated in HSC maintenance, indicating that c-Myb plays a pivotal role in the control of the stem cell. c-kit, long suspected as a possible c-Myb-regulated gene, has emerged as a potentially key target for the actions of c-Myb in HSCs as well as erythroid progenitors.
世話人○高次機能研究分野 　　　中内　啓光
　細胞療法分野　　　 　　北村　俊雄


開催日時：　平成１７年１１月２日（水）　１６：００〜１７：００
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講 師：　Dr. Lothar Hennighausen
所 属：　National Institutes of Health/NIDDK
演 題：　Diversity of cytokine-controlled information networks: lessons from cell-specific Stat5 gene knock-out mice
概　　要： 　Cytokines control the diverse physiology of cells upon binding to their respective receptors followed by the activation of receptor-associated signaling molecules. Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) are latent transcription factors residing in the cytoplasm, which are recruited to cytokine receptors and tyrosine phosphorylated by Janus kinases. This leads to the dimerization of STATs, their nuclear translocation and function as bona fide transcription factors. Stat5a and Stat5b are two conserved transcription factors that convey the signals from numerous cytokines, including growth hormone, prolactin, leptin, erythropoietin and several interleukins.
　The inactivation of both Stat5 genes results in perinatal lethality, therebyemphasizing the critical role of cytokines in development. In order to obtain insight into cell-specific functions of cytokine-Stat5 signaling and theunderlying mechanisms, we inactivated the two Stat5 genes in specific cell types. These results were compared with mice in which Stat5 was lacking in the entire embryo. Experiments will be presented on the critical role of Stat5 in the physiology of mammary tissue, erythropoiesis, the immune system, hepatic metabolism and energy balance. Moreover, a role for Stat5 in cell proliferation, survival and metabolism will be discussed.
世話人○細胞療法分野 　　　北村　俊雄
　免疫調節分野　 　　高津　聖志


開催日時：　平成１７年１０月２１日（金）　１６：００〜１７：３０
開催場所：　新総合研究棟４F会議室
講 師：　Dr. Jiri Mestedky
所 属：　Professor of Microbiology and Medicine, University of Alabama at Birmingham
演 題：　"Mucosal Immunology of HIV Infections"
概　　要： 　The majority of HIV infections is acquired by the mucosal route. Although numerous studies of local humoral and cellular immune responses in HIV-infected or HIV-exposed but seronegative individuals have been reported, the results generated are frequently controversial. External secretions (vaginal, rectal and nasal washes, semen, saliva, tears, and urine) and blood were collected from 50 individuals, most of who had been infected through sexual exposure, and 20 healthy controls. Total and HIV-specific antibodies were evaluated by ELISA and Western blot analyses. Although levels of total IgG and IgA were increased or remained unchanged in body fluids of HIV-infected individuals as compared to the controls, HIV-specific IgA antibodies were either absent or present at low levels even in secretions with characteristically high relative contents of total IgA compared to IgG. In these secretions, HIV-specific IgG antibodies dominated. Analyses of peripheral blood antibody-secreting cells (ASC) isolated from the same individuals paralleled these serological findings: gp160-specific IgG-secreting ASC were dominant. Furthermore, no IgA antibodies were detected in vaginal washings collected from three cohorts of HIV-exposed but seronegative women. Finally, the three different mucosally administered HIV vaccines did not stimulate IgA responses in immunized volunteers. Therefore, in striking contrast to other mucosally encountered microbial infections, HIV induces neither vigorous specific IgA responses in any body fluid examined nor in ASC in peripheral blood.
世話人○炎症免疫分野 　　　清野　　宏
　ウィルス感染分野　河岡　義裕


開催日時：　平成１７年１０月１８日（火）　１８：００〜１９：３０
開催場所：　アムジェンホール（大会議室）
講 師：　俣野　哲朗
所 属：　東京大学大学院医学系研究科微生物学講座　助教授
演 題：　HIV慢性持続感染成立機序の解析：エイズワクチン開発に向けて
概　　要： 　HIV感染症では、抗体・細胞傷害性Tリンパ球（CTL）等の適応（獲得）免疫反応が誘導されるにもかかわらず 慢性持続感染が成立する。したがって、単なる適応免疫反応誘導がウイルス複製制御に直結するわけではないため、 エイズワクチン開発を考えるうえで、従来のワクチン（初感染の模倣）を超えた新たな視点が必要である。 エイズワクチン開発研究の本質的課題がここにある。
　しかし、これまでのエイズワクチン開発研究では、従来のワクチン開発と同様、適応免疫系の代表的エフェクター である中和抗体およびCTLの誘導のためのデリバリーシステム開発といった技術的観点に重点がおかれてきた。 その結果、これらデリバリーシステムについてはめざましい進展がみられたが、結局のところ、 前臨床試験にてウイルス複製制御（エイズ発症阻止あるいは感染拡大阻止）に結びつく根拠は得られず、 それにもかかわらず臨床試験に進んだものも有効性を示すことができずに終わってきた。 したがって、エイズワクチン開発研究の現状で最も重要なことは、ウイルス複製制御に結びつく論理的基盤の 確立・機序解明である。
　我々は、エイズワクチン開発に向け、HIV慢性持続感染成立機序の解明およびHIV複製制御のための 論理的基盤の確立を目的として、サルエイズモデルを用い、適応免疫反応の存在下におけるウイルス複製の解析を進めている。 これまで、HIV複製抑制に重要と考えられているCTLに着目し、ワクチン誘導CTLによるウイルス複製制御の可能性を 追及してきた。まず第一に、極めて優れたCTL誘導能を有するセンダイ（SeV）ウイルスベクターを用いた プライムブーストワクチンシステムを樹立し、SHIV89.6P感染サル急性エイズモデルにおいて、 このワクチンシステムのSHIV複製制御効果を明らかにした。さらに、急性エイズよりウイルス複製制御が 困難と考えられているSIVmac239慢性持続感染モデルにおいて、このシステムを用いたワクチン誘導CTLにより SIV複製制御が可能であることを世界に先駆けて明らかにした。この結果は、CTL誘導ワクチンの論理的基盤として 極めて重要である。さらに、SIV複製制御サルと非制御サルとの比較から、CTL誘導レベルよりも、 CTLの質（認識エピトープ）の違いがSIV複製制御の有無に相関することを見出した。
　一方、このCTLの質についての解析に必要なMHC情報の確立したサルモデルとして、単アレルレベルではなく ハプロタイプレベルでMHCを共有するサル群の樹立を開始した。このようなサル群の樹立は、他に例がなく、 また、我々が使用するビルマ産アカゲサルのSIV感染モデルは、欧米で主に使用されている インド産アカゲサル感染モデルと比較して、ウイルス量・発症経過等の点でよりヒトHIV-1感染症に近い モデルであることが指摘されており、最も優れたエイズモデルの確立に結びつくと期待される。 現在、このサルモデルの確立を進めるとともに、このモデルを用いて、複製制御能の高いCTL誘導に結びつく 抗原（エピトープ）選択のための論理的基盤の確立に向けて研究を続けている。
世話人○ウイルス感染分野 　河岡　義裕
　感染症分野　　　　岩本　愛吉


開催日時：　平成１７年１０月１７日（月）　１８：００〜１９：３０
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講 師：　三浦　智行
所 属：　京都大学ウイルス研究所　助教授
演 題：　サルに学ぶレトロウイルス感染症
〜病原ウイルスの起源・進化と感染病態モデル〜
概　　要： 　ヒトに病気を引き起こすレトロウイルスとして、エイズの原因となるヒト免疫不全ウイルス(HIV)と、 成人T細胞白血病の原因となるヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)が知られているが、 それぞれ類似のウイルス(SIV/STLV)をヒト以外の霊長類も保有している。本セミナーでは、 主としてアフリカのヒトやサルより分離された様々なタイプのHIV/SIVおよびHTLV/STLVの分子系統解析について説明し、 これらウイルスの起源・進化について考察する。また、急務とされるエイズ予防・治療法開発のためには、 感染個体レベルで実験的に解析できる動物モデルが必須であるが、HIV-1が感染する動物種は限られている。 我々は、アカゲザルに感染するSIVの外皮蛋白遺伝子を中心とした約半分のゲノム領域をHIV-1のものと 置き換えたサル／ヒト免疫不全キメラウイルス(SHIV)を作製することにより、エイズのサル感染モデル系を確立した。 このSHIV-アカゲザルのモデルを用いたエイズの病原性研究について紹介する。
世話人○ウイルス感染分野 　河岡　義裕
　実験動物研究施設　甲斐　知恵子


開催日時：　平成１７年１０月１４日（金）　１７：００〜１８：００
開催場所：　病院棟8階会議室
講 師：　Joseph C. Glorioso, Ph.D.
所 属：　Department of Molecular Genetics and Biochemistry, University of Pittsburgh School of Medicine
演 題：　Treatment of Chronic Pain Using HSV Gene Vectors
概　　要： 　Herpes simplex virusの遺伝子治療への応用は、(1)宿主域が広くほとんどの培養細胞に感染する、 (2)分裂、非分裂細胞の両方に感染が可能である、(3)外来性遺伝子の許容量が大きい、 (4)自己のThymidine kinaseを有しているため、抗ウィルス剤が有効である、(5)神経細胞内ではエピゾームとして安定に存在し、 プロモーターによっては長期間にわたり遺伝子発現を持続できる、などの特長が挙げられます。
Glorioso教授はherpes simplex virusを用いた遺伝子治療の分子生物学的なメカニズムの解析、 ウィルスの接着と導入に新しいレセプターを応用した分子標的の応用、また、様々な神経系の疾患 （脳腫瘍、神経変性疾患、自己免疫性脳疾患、様々な種類の疼痛）に応じたベクターの開発、臨床応用など、 世界をリードする研究を精力的に行っておられます。
本公演では、Herpes simplex virusベクターを用いた慢性疼痛の治療に関する最新の知見および研究成果を 紹介していただける予定です。
皆様のご参集をお待ちしております。　　
世話人○臓器細胞工学分野 　田原　秀晃
　分子療法分野　　　東條　有伸


開催日時：　平成１７年９月２０日（火）　１５：００〜１６：００
開催場所：　合同ラボ棟　２階会議室
講 師：　谷原　秀信
所 属：　熊本大学・大学院医学薬学研究部・視機能病態学分野教授
演 題：　「網膜再生医療に関連した諸問題」
概　　要： 　日本を含めて先進国における主要な失明原因（もしくはそれに準じる重篤な視覚障害）は、網膜疾患 （糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜色素変性症）と緑内障である。緑内障の視覚障害の本態は、 網膜視神経の視覚神経回路網を構成する神経細胞の細胞死による視覚機能の破綻で共通していると言える。 現在の眼科治療のほとんどは、神経細胞死の原因を解除する形で行われているが、既に生じた視覚障害を 改善することは難しい。新しい治療概念として、神経保護と網膜再生医療の可能性が期待されているが、 いずれも臨床的に信頼に価する治療効果のエビデンスが得られていない。
　神経幹細胞や網膜色素上皮の移植は、視覚機能を喪失させる緑内障や網膜硝子体疾患などの 失明性眼疾患に対する根本的な治療概念になりえる。実際に、網膜再生医療は、臨床的にもいくつかの試みが なされてきたが、視機能の改善を立証できた試みは少なく明白な限界がみられる。 単なる神経幹細胞や網膜色素上皮の移植・生着は可能であることが既に確認されているが、 視覚神経回路網を再建するためには不十分である。網膜視神経再生医療の臨床応用においては、 細胞資源の高効率な培養手法の確立、幹細胞の分化誘導制御技術の開発、軸索伸張の制御が不可避である。 これらの諸問題を正しく解決するためには、手術的な移植技術に加えて、補完的な薬物療法の開発と応用が 重要となると考えられ、トランスレーショナルリサーチとして、再生医療に関連する諸問題を解決するために、 基礎研究と臨床の協力関係の構築が重要となる。
世話人○再生基礎医科学寄附研究部門 渡辺　すみ子
　神経ネットワーク分野　　　真鍋　俊也


開催日時：　平成１７年９月１３日（火）　１４：３０〜１６：００
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講　　師：　Professor Jan Sap
所　　属：　Institute for Molecular Pathology, The University of Copenhagen ,Denmark
演　　題：　Functions of protein tyrosine phosphatases in neuronal signaling and development: insights from RPTPα
概　　要： 　Reversible and specific phosphorylation of proteins on tyrosine is a major mechanism of intracellular signal transduction, that is particularly important in multicellular organisms. The number of protein tyrosine phosphatases (PTPs) in the genome rivals that of tyrosine kinases. Members of the PTP superfamily are increasingly found to be medically relevant e.g. as tumor suppressors, oncogenes, and mediators of host-pathogen interactions. This indicates that PTPs perform critical regulatory roles, and may constitute attractive pharmacological targets; yet, they remain much less well understood than the tyrosine kinases.
We will illustrate some of the complex biological functions of PTPs based mostly on our studies with a ubiquitous PTP, RPTPα. RPTPα is a physiological and endogenous activator of tyrosine kinases of the Src-family (SFKs), by dephosphorylating the C-terminal inhibitory site in these kinases, and thus controls signaling by integrins. Interestingly, RPTPα can also control signaling by growth factors in both positive and negative ways, through mechanisms that remain less well understood. Taken together, these findings illustrate how even a single PTP simultaneously exerts multiple effects on cellular signaling pathways. Tyrosine phosphorylation of RPTPα itself plays a key role in controlling these multiple functions. Analysis of RPTPα-deficient mice reveals how these molecular functions of RPTPα have important consequences for nervous system development (radial neuronal migration, and neurite outgrowth) and function (synaptic plasticity).
世話人　癌細胞シグナル分野 　山本　　雅
○腫瘍抑制分野　　　後藤　典子


開催日時：　平成１７年9月7日（水）　１６：００〜１７：００
開催場所：　白金ホール
講 師：　井垣　達吏　博士
所 属：　エール大学医学部・ハワードヒューズ医学研究所
演 題：　「癌の浸潤・転移機構への遺伝学的アプローチ」
概　　要： 　癌のほとんどは上皮由来であり、悪性化に伴ってそのapicobasal polarityを喪失する。しかしながら、極性の喪失が どのような機構によって細胞の浸潤・転移に寄与しているのかはほとんど不明である。 我々は癌原性Rasにより誘導されるショウジョウバエ癌進行モデルを利用し、極性の喪失と腫瘍細胞の増殖・浸潤とを リンクする分子メカニズムを遺伝学的に明らかにした。極性遺伝子の喪失は、c-Jun N-terminal kinase (JNK)の活性化 及び E-cadherinのdown-regulationを引き起こし、これら２つのイベントがRas誘導性の腫瘍細胞の浸潤に 必要十分であることが分かった。さらに、JNKは癌原性Ras存在下でその機能を「pro-apoptotic」から「pro-growth」に スイッチし、Rasシグナルと協調して腫瘍の成長を促進することが明らかとなった。 単一の遺伝子変異が腫瘍細胞の増殖と浸潤の両方を促進するという結果は、癌転移を誘導する遺伝子変異が その増殖促進能によって選択されるという可能性を示唆している。
本セミナーではさらに、我々が現在行っている「癌の浸潤・転移を誘導する遺伝子変異の遺伝学的スクリーニング」 についても紹介したい。
世話人○腫瘍分子医学分野 竹縄　忠臣
　癌遺伝形質分野　三木　裕明


開催日時：　平成１７年9月2日（金）　１３：３０〜１４：３０
開催場所：　1号館2階会議室
講 師：　的場　　亮
所 属：　National Institute on Aging/NIH
演 題：　遺伝子発現から見たマウスＥＳ細胞未分化能の維持機構
概　　要： 　転写因子Oct3/4 (POU domain, class5, transcription factor 1; Pou5f1) はマウスES細胞の未分化能維持に重要な働きを していることが知られている。つまり未分化ES細胞ではOct3/4の発現量が厳密にコントロールされており、もしその発現が 通常量の1.5倍、或は0.5倍に変化するとES細胞は分化を開始する。我々はES細胞未分化能維持機構を明らかにするために、 Oct3/4発現量の増加・減少に伴って遺伝子発現がどう変化するかをオリゴマイクロアレイを用いて解析を行った。 その結果、Oct3/4発現量増加に伴って発現量が増加する遺伝子群はOct3/4発現量減少に伴って増加傾向を示し、 Oct3/4発現量増加に伴って発現量が減少する遺伝子群はOct3/4発現量減少に伴って減少傾向を示した。 また主成分分析(PCA)の結果、Oct3/4発現量減少は栄養外胚葉への分化を誘導することが確認された。 次にPCAの情報を元に、Oct3/4下流遺伝子の探索を行った結果、癌原遺伝子Tcl1(T-cell lymphoma breakpoint 1) を同定した。 Tcl1タンパクは細胞内でAkt1(thymoma viral proto-oncogene 1)タンパク を活性化し、細胞周期・細胞増殖など 重要な働きをしていると考えれられる。今回のセミナーではマイクロアレイのデータを中心にOct3/4が制御している ES細胞未分化能維持機構について議論したい。
世話人○細胞機能研究分野 岩倉　洋一郎
　ゲノム制御医科学 菅野　純夫


開催日時：　平成１７年8月8日（月）　１６：００〜１７：３０
開催場所：　総合研究棟４Ｆ会議室
講 師：　Dr. Kotaro Fujihashi
所 属：　Professor of Pathology and Microbiology, University of Alabama at Birmingham
演 題：　"OVA-Protein Sigma 1 M Cell Targeting Enhances Oral Tolerance With Loss Of OVA-Specific CD4+　T Cells"
概　　要： 　We examined whether M cell targeting using a protein Ag delivery system would facilitate induction of oral tolerance. We have developed a recombinant protein sigma one of reovirus genetically conjugated with ovalbumin(OVA-pσ1). 　Mice were fed different doses of OVA-pσ1or PBS prior to oral challenge with OVA plus cholera toxin as mucosal adjuvant. Feeding a low dose of OVA-pσ1 resulted in reduced anti-OVA antibody and CD4-positive(CD4+ ) T　cell 　responses　in　both　mucosal and systemic lymphoid tisseues. OVA / MHC I-Aｄtetramer staining revealed a significant reduction in the numbers of OVA-specific CD4+ T cells in the intestinal lamina propria but not spleen of mice fed pσ1-OVA when compared with those fed PBS. An increased frequency of CD25+, CD4+　T cells were present in the spleen of orally tolerized mice. These results show that mucosal and systemic unresponsiveness are regulated by distinct T cell subsets.
世話人○炎症免疫分野　　　清野　　宏
　ウィルス感染分野　河岡　義裕


開催日時：　平成１７年７月13日（水）　１６：３０〜１７：３０
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講 師：　Dr. Anne O'Garra
所 属：　The National Institute for Medical Research
演 題：　"Regulation and Function of IL-10-Producing Cells"
概　　要： 　O'Garra 博士はDNAX研究所のR.Coffman とT. Mosmann によって1986年に提唱されたTh1/Th2細胞の概念に、 ワシントン大学のK.Murphy が作製したTCRトランスジェニックマウスを用い、実験的裏づけを与えた。 すなわち同一のTCR を発現するトランスジェニックマウスをnaive T 細胞のソースとして用い、 サイトカイン （IL-4又はIL-12）、抗原提示細胞存在下にTh1 又はTh2 に分化するin vitro 系を構築した。 この実験系は以後のTh1/Th2 分化のメカニズムの研究に重要な貢献をした。
　Th 細胞のheterogeneityについての研究途上で T.Mosmann は、Th1/Th2 のcross regulation に関与する サイトカインの存在を予言し、その後マウス(1990)、ヒト(1991)で予言された活性を持つサイトカインが同定され、 IL-10 と命名された。O'Garra 博士は、早い時期からIL-10研究の仕事に従事し、昨今注目をあびているTreg に至る 歴史とともに歩み、歴史を作ってきた優れた免疫学者である。今回はIL-10 の機能及びその発現の調節について、 広い視野のお話を伺える予定である。
世話人○細胞療法分野　　　北村　俊雄
　再生基礎医科学寄附研究部門　渡辺　すみ子


開催日時：　平成１７年７月12日（火）　１６：００〜１７：００
開催場所：　附属病院8階　トミーホール（南会議室）
講 師：　Javier Martinez-Picado Ph.D.
所 属：　Retrovirology Laboratory Hospital "Germans Trias i Pujol"Universitat Autonoma de Barcelona
演 題：　HIV evolution: CTL escape mutation and reversion after transmission
概　　要： 　Within-patient HIV evolution reflects the strong selection pressure driving viral escape from cytotoxic T-lymphocyte (CTL) recognition. Whether this intrapatient accumulation of escape mutations translates into HIV evolution at the population level has not been evaluated. We studied over 300 patients drawn from the B- and C-clade epidemics, focusing on human leukocyte antigen (HLA) alleles HLA-B57 and HLA-B5801, which are associated with long-term HIV control and are therefore likely to exert strong selection pressure on the virus. The CTL response dominating acute infection in HLA-B57/5801-positive subjects drove positive selection of an escape mutation that reverted to wild-type after transmission to HLA-B57/5801-negative individuals, suggesting that this CTL escape inflicts a significant cost to viral replicative capacity. A second escape mutation within the epitope, by contrast, was maintained after transmission. These data show that the process of accumulation of escape mutations within HIV is not inevitable. Complex epitope- and residue-specific selection forces, including CTL-mediated positive selection pressure and virus-mediated purifying selection, operate in tandem to shape HIV evolution at the population level.
　A new mechanism of CTL escape has also been defined during the process of studying CTL-escape mutants in Gag p24. Mutations within CTL epitopes impair T-cell recognition, but escape mutations arising in regions flanking epitopes can also alter antigen processing. In HLA-B57+, HIV-infected persons, immune selection pressure leads to a mutation from alanine to proline at Gag residue 146 immediately preceding the N-terminus of a dominant HLA-B57-restricted epitope. The A146P mutation prevented N-terminal trimming of the optimal epitope by the ER-aminopeptidase ERAP1. These results demonstrate that allele-associated sequence variation within the flanking region of CTL epitopes can alter antigen processing. Identifying such mutations is of major relevance for selection of vaccine sequences.
世話人○感染症分野　　　　岩本愛吉
ウィルス感染分野　河岡義裕


開催日時：　平成１７年７月８日（金）　１６：３０〜１７：３０
開催場所：　附属病院8階　トミーホール（南会議室）
講 師：　竹谷英之先生
所 属：　独立行政法人国立病院機構　福井病院リハビリテーション科
演 題：　血友病性関節症に対する整形外科治療の日本の現状
概　　要： 　血液製剤の進歩と家庭における自己輸注は、血友病患者における関節内出血などの出血に対する治療方法を 確立させた。しかし多くの成人血友病患者は血友病性関節症をすでに罹患しており、また血液製剤が十分に 供給される現在において、特に小児において欠乏因子に対する抑制因子（インヒビター）が発生した場合には 従来の止血方法ではまったく対応できず将来関節症への進行が危惧されている。
一方血友病に対する治療体制は、患者数が本邦において4000人以上と少なく主に小児科や内科が治療を 行っており、血友病性関節症に対する整形外科治療は立ち遅れている。
我々は血友病性関節症に対して、人工関節置換術を中心に整形外科的治療を積極的に行っている。 そこで今までの成績とともに血友病の整形外科治療が抱える問題について紹介する。
世話人○感染症分野　　　　岩本愛吉
臓器細胞工学分野　田原秀晃


開催日時：　平成１７年７月５日（火）　１７：００〜１８：３０
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講　　師：　内匠　透
所　　属：　大阪バイオサイエンス研究所・研究室長
演　　題：　｢ニューロン局所翻訳のこころ｣
概　　要： 　最近の分子生物学を基本とした包括的アプローチにより、「神経疾患は神経細胞体の異常、精神疾患は 神経細胞樹状突起棘突起（スパイン）の異常」と大胆な仮説を唱えられるだけの知見が蓄積しつつある。 我々は、精神機能の分子的理解への遺伝子工学的アプローチの一つとして、統合失調症薬理モデルマウスの トランスクリプトーム解析により同定したRNA結合蛋白TLSを中心に、神経細胞樹状突起の細胞生物学的な解析を行った。 樹状突起は、局所的蛋白合成の場として知られているが、TLSはグルタミン酸シグナル依存的にRNAをスパインに移行する。 シナプス可塑性の分子的基盤としての、樹状突起における転写物輸送、翻訳の可能性を議論したい。
世話人：○神経ネットワーク分野　真鍋　俊也
　脳神経発生・分化分野　井上　貴文


開催日時：　平成１７年７月4日（月）　１６：００〜１７：００
開催場所：　１号館２階会議室
講 師：　Peter Horn, MD, Ph.D.
所 属：　ハノーバー医科大学輸血部
演 題：　"Progress in Large Animal Models for Hematopoietic Stem Cell Gene Transfer"
概　　要： 　Genetic modification of hematopoietic stem cells (HSCs) has the potential to cure a wide variety of genetic and malignant diseases affecting the hematopoietic system because HSCs provide a lifelong supply of circulating blood cells of all lineages. Genetic diseases such as Fanconi anemia, hemoglobinopathies, and immunodeficiencies, as well as acquired diseases such as AIDS and cancer could potentially be treated by stem cell gene therapy. Although most of these diseases are curable by allogeneic stem cell transplantation, many patients lack a suitable donor, and the side effects of allogeneic stem cell transplantation such as graft-versus-host-disease make the transplantation of genetically modified autologous cells an attractive alternative. Furthermore, recent studies suggest that gene therapy may also enhance allogeneic stem cell transplantation.
　The enormous potential of stem cell directed gene therapy has recently been realized by curing children suffering from X-linked severe combined immunodeficiency(SCID). A new era of medicine appeared to be on the horizon, but enthusiasm was quickly halted after it became evident that this clinical success had not come without severe side effects in form of a leukemia-like syndrome. Thus, more refinement and safety testing will be required before gene therapy can be considered a standard clinical treatment, even for very selected groups of patients.
　Since stem cell transduction protocols developed in the mouse did not translate into efficient gene transfer protocols in human studies, a number of investigators have turned to large animal models to study stem cell transduction. These studies demonstrated that stem cell transduction efficiencies in large animal models were much more similar to human studies than mouse studies, and suggested that these models might be more appropriate assays for the optimization of clinical gene therapy protocols. Large animal models have since been critical to the clinical success of gene therapy. These models will allow us to address many of the remaining safety concerns and test strategies to overcome them. Many of these studies can only be addressed in large animal models due to the different biology of mouse and human stem cells and the lack of in vitro assays for the characterization of stem cells.
世話人○分子療法分野　　　　　　　　　　東條有伸
　細胞ﾌﾟﾛｾｯｼﾝｸﾞ寄付研究部門　高橋恒夫


開催日時：　平成１７年７月4日（月）　１０：００〜１１：３０
開催場所：　１号館２階会議室
講 師：　Martin M. Matzuk, MD, PhD
所 属：　Departments of Pathology, Molecular and Cellular Biology, and Molecular and Human Genetics, and Developmental Biology Program, Baylor College of Medicine, Houston, TX USA
演 題：　TGF-beta Superfamily Signaling Pathways Throughout Development
概　　要： 　It is now possible to modify the mouse genome to generate transgenic mice with precise genetic mutations, and thousands of such models have now been created. For over a decade, our laboratory has been using knockout and knockin transgenic mouse studies to define TGF-beta superfamily signaling pathways and function. In our efforts to understand reproduction in vivo, we have produced transgenic knockout models for studying TGFb superfamily ligands (e.g., growth differentiation factor 9, bone morphogenetic protein 15, activins, and inhibins), a ligand binding protein (e.g., follistatin), a receptor (e.g., ACVR2), a putative downstream receptor binding protein (e.g., FKBP12), downstream SMADs (e.g., SMAD5), and a downstream target (e.g., pentraxin 3). These investigations have revealed that TGF-beta superfamily ligands, receptors, SMADs, and upstream and downstream regulators function in diverse developmental and physiological pathways. We are extending our studies by using new technology such as Cre-loxP strategies to address the in vivo roles of these and additional proteins in mammalian reproduction.
世話人○高次機能研究分野　　　　　　　　中内　啓光
　再生基礎医科学寄附研究部門　渡辺　すみ子


開催日時：　平成１７年６月２７日（月）　１６：００〜１７：００
開催場所：　1号館２階会議室
講 師：　小野　功貴
所 属：　神戸大学バイオシグナル研究センター　教授
演 題：　情報伝達分子アンカリング蛋白質による中心体・ゴルジ体の機能制御
概　　要： 　小野先生は一次構造上PKC と類似するPKNキナーゼを見出されその機能について研究を進められています。 近年CG-NAP (centrosome and Golgi-localized PKN-associated protein)に関する興味ある結果を 見出されました。そのひとつはCG-NAP がcyclinE/CDKと相互作用しながら中心体のduplicationの制御に 関わるというものです。これを含め中心体・ゴルジ体の機能の制御について話題を提供していただきます。
世話人○癌細胞シグナル分野　山本　　雅
　腫瘍分子医学分野　　竹縄　忠臣


開催日時：　平成１７年6月27日（月）　１４：００〜１５：３０
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講 師：　浅野 桂
所 属：　米・カンザス州大生物学部
演 題：　翻訳開始因子の構造、機能とリン酸化による転写プログラム制御
概　　要： 　タンパク質合成を開始するためには、リボソームのデコーディング領域にmRNAの開始コドンを正確に導き、 開始tRNAのアンチコドンと塩基対合させる必要がある。真核生物ではこの過程は１１の開始因子(eIF)によって媒介される。 ここでは酵母をモデルとした 開始因子eIF5とeIF1の構造と機能の研究から、これらの因子がどのように リボソーム開始複合体の形成と開始コドン認識機能を調節するかを明らかにしたい。 また、開始tRNA結合因子eIF2のリン酸化によってストレス応答転写因子の翻訳が活性化されるという経路が 酵母のアミノ酸一般制御にみいだされているが、近年の研究により、この経路がほ乳類にも保存され、 必須アミノ酸の摂取行動を調節することが明らかになってきた。様々なストレスがeIF2の活性調節によってどのように統合され、 共通の転写プログラムを活性化するかについても酵母をモデルとした研究から明らかにしたい。
世話人○遺伝子動態分野　　伊藤耕一
　分子細胞情報分野　 武川睦寛


開催日時：　平成１７年６月７日（火）　１６：００〜１８：００
開催場所：　アムジェンホール大会議室
講 師：　松本　満　教授
所 属：　徳島大学分子酵素学研究センター・情報細胞学部門
演 題：　自己免疫疾患の病態に関わる胸腺内転写調節因子の働き
概　　要： 　自己寛容（self-tolerance）の成立には、胸腺内で分化・成熟するT細胞と、胸腺上皮細胞（thymic epithelial cell） との間の相互依存的な協調作用が必須の役割をはたす。すなわち、T細胞抗原受容体（TCR）を介するシグナルは、 主として胸腺上皮細胞が発現するTCR ligandとの親和性の違いからT細胞を正の選択、あるいは負の選択へと振り分ける。 しかしながら、胸腺上皮細胞からどのような性状のTCR ligand、あるいは副刺激が供給され、選択の振り分けに 作用しているかについては不明な点が多い。また、自己反応性T細胞の機能を抑制する制御性T細胞は胸腺上皮細胞に 発現される自己抗原によって選択されると考えられているが、どのようなメカニズムによって負の選択との振り分けが 行われるかも明らかではない。このように、自己寛容の成立・維持におけるT細胞と胸腺上皮細胞との相互作用の メカニズムを研究することは、胸腺での自己寛容成立機構を明らかにする上で重要な課題である。 私達は、NF-κB-inducing kinase（NIK）および遺伝性自己免疫疾患（APECED）の原因遺伝子AIREが胸腺上皮細胞で 発現することに着目し、これらの遺伝子の変異マウスを用いて自己免疫病態の発症機構を研究している。 その結果、NIKとAIREは胸腺上皮細胞中で異なった作用により、ともに自己寛容の成立機構に必須の役割を持つことが 明らかになった。
世話人○感染遺伝学分野　三宅健介
　免疫調節分野　高津聖志


開催日時：　平成１７年５月２５日（水）　１１：００〜１２：００
開催場所：　アムジェンホール
講 師：　横山　茂之
所 属：　理化学研究所、横浜研究所、ゲノム科学総合研究センター
　タンパク質構造・機能研究グループ
演 題：　タンパク質の網羅的構造・機能解析
　―理研プロテオミクス研究推進本部（RSGI）の活動―
概　　要： 　理化学研究所では平成14年度から、ナショナルプロジェクトとし てタンパク質の網羅的解析プロジェクトを進めてきた。無細胞タンパク質合成 法とNMR、X線結晶構造解析の強みを活かして、国際的にも他を圧倒する数 の、ヒトやマウス由来のタンパク質の構造を解析してきた。また、解析した構 造を用いて、標的タンパク質に対する阻害剤等の探索も進めている。　これま でのトピックにあたる研究成果を紹介すると共に、研究の方法論や将来の方向 を俯瞰する。また、医科学研究所における研究活動との、今後の連携の可能性 を提案する。
世話人○癌細胞シグナル分野　山本　雅
　腫瘍分子医学分野　　竹縄忠臣


開催日時：　平成１７年５月１８日（水）　１１：００〜１２：３０
開催場所：　病院棟８階　北会議室
講 師：　Dr. Roberto Malinow
所 属：　Cold Spring harbor Laboratory
演 題：　神経可塑性を制御するレセプターと膜のトラフィッキング
概　　要： 　記憶・学習の素過程と言うべきシナプス可塑性の過程で、後シナプス側でのグルタミン酸受容体の増減が鍵となる 分子メカニズムであることが近年明らかになりつつあります。
Malinow博士は、LTP（長期増強現象）におけるAMPA型グルタミン酸受容体のサブタイプ特異的なシナプスへの 輸送メカニズムを発見されました。神経系の可塑性の基礎となるレセプターの輸送というダイナミックな過程の発見は、 神経研究の新たな局面をひらくものです。
現在も輸送現象におけるスキャッフォールティング蛋白の役割をはじめとして、世界をリードする研究を精力的に 推進しておられます。本講演では、個体レベルでの連合学習とAMPA受容体の輸送という分子レベルの知見とを 直接関連づけた研究の成果を紹介していただきます。是非ご参集ください。

参考文献
Cell 105(3), 331-343(2001)
Annual Review of Neuroscience 25, 103-126(2002)
Science 308, 83-88(2005)
世話人　神経ネットワーク分野　真鍋　俊也
○脳神経発生・分化分野　井上　貴文


開催日時：　平成１７年５月１４日（土）　１４：００〜１５：３０
開催場所：　白金ホール　会議室
講 師：　Dr. Michel Puceat
所 属：　Stem cell research and cardiac differentiation laboratory, French National Institute of Health and Medical Research
演 題：　Ca2+による心筋細胞分化・ペースメーカー機能の発現
概　　要： 　生命のリズムを刻む心筋細胞の発生分化から機能発現、その維持に関して、Ca2+を介した情報伝達系が 鍵となることが明らかとなってきております。
　Puceat 博士は、この心筋細胞の発生やペースメーカー機能の発現にCa2+や、IP3を介したCa2+オシレーションが 重要な役割を果たしている事をES細胞を用いて発見されました。
　現在も心筋細胞でのCa2+シグナリングに着目し、発生・分化〜機能・病態を始めとした、 世界をリードする研究を精力的に推進しておられます。 本講演では、心筋細胞の発生からその機能獲得までのCa2+による制御機構を紹介していただきます。 是非ご参集ください。

参考文献
Cell Biol. 158 (1), 103-113 (2002)
Mol. Biol. Cell. Mar 9 [Epub ahead of print], (2005)
世話人○脳神経発生・分化分野　御子柴　克彦
　腫瘍分子医学分野　　　竹縄　　忠臣


開催日時：　平成１７年５月１２日（木）　１６：００〜１７：３０
開催場所：　新総合研究棟４F会議室
講 師：　Dr. Casey T. Weaver
所 属：　Professor of Pathology and Microbiology, University of Alabama at Birmingham
演 題：　"A new lineage of effector CD4 T cells?"
概　　要： 　A population of effector CD4 T cells characterized by the IL-23-induced production of IL-17 has been recently described and has been associated with autoimmunity in mouse and man. The development of IL-17 effectors has been associated with memory cell precursors and has been proposed to overlap with the Th1 lineage, although the precise mechanisms that control development of IL-17 effectors are undefined. Here we present data that argues against a shared developmental pathway with the Th1, or Th2, lineage and instead favors a distinct effector lineage, referred to as Th17. We show that the Th1 product, IFN-γ , potently inhibits the development of Th17 cells from naive precursors, whereas mature Th17 cells are resistant to suppression by IFN-γ. In the absence of IFN-γ, IL-23 acts on activated naive precursors to induce differentiation of Th17 cells. Further, Th17 development proceeds independently of STAT1, T-bet, STAT4 or STAT6. These findings provide a basis for understanding how inhibition of IFN-γ signaling leads to enhanced development of pathogenic Th17 effectors and disease exacerbation in autoimmunity.
世話人：○炎症免疫学分野　清野　宏, ウィルス感染分野　河岡　義裕


開催日時：　平成１７年５月１１日（水）　１６：００〜１７：００
開催場所：　白金ホール
講 師：　Dr. Marc Symons
所 属：　Associate　Professor, Department of Anatomy & Structural Biology
Albert Einstein College of Medicine
演 題：　Role of Rac proteins in tumor cell invasion
概　　要： 　Rho ファミリーのG蛋白質の一つRacは細胞の運動やがん細胞の浸潤、転移に重要な役割を果たしていることは よく知られている。Symons博士はRacが細胞運動や浸潤にどのように関与しているかを長年、研究してきた。 その一貫として今回、Racの下流に存在する一分子としてsynaptojaninをみつけた。Synaptojaninは PIP2 5-phosphatseの一種で、endocytosisに必須の分子である。Synaptojaninのノックダウン細胞は invadopodiaの形成が異常となり、浸潤も抑制された。Synaptojaninを含めたRacの下流signallingについて 講演していただく予定である。興味のある方のご参集をお願いします。
世話人：○腫瘍分子医学分野　竹縄　忠臣
　癌遺伝形質分野　　三木　裕明


開催日時：　平成１７年５月６日（金）　１７：００〜１８：００
開催場所：　附属病院8階　トミーホール（南会議室）
講 師：　Dr. Marciano Reis
所 属：　Chief, Dept. of Clinical Pathology, Sunnybrook & Women's College Health Sciences Centre, Toronto
　Associate Professor, Dept. of Laboratory Medicine and Pathobiology, Faculty of Medicine, University of Toronto
演 題：　A Medical Events Reporting System in Transfusion Medicine: an institutional experience
概　　要： 　A report on our 4 year experience with a quality managementprogram implemented in a multi-site organization, and used to capture, classify, analyze and propose solutions to adverse events in transfusion medicine. The lessons learned form this systematic assessment will be discussed.
世話人○感染症分野　　　岩本　愛吉
　分子療法分野　　東條　有伸


開催日時：　平成１７年４月２０日（水）　１７：００〜１８：３０
開催場所：　アムジェンホール　大会議室
講 師：　Yongwon Choi, Ph.D.
所 属：　Professor, University of Pennsylvania, School of Medicine
演 題：　Signaling network in the osteoimmune system
概　　要： 　Choi博士は、TNFスーパーファミリーであるTRANCE(別名ODF, RANKL)を世界に先駆けて発見されました。 さらに、活性化T細胞表面に発現するTRANCEがDCを活性化すること、また骨芽細胞表面に発現するTRANCEが 破骨細胞の分化を誘導することを見出されました。即ちChoi博士は免疫系と骨代謝系のクロストークである osteoimmunologyの分野の草分け的存在であり、この分野の世界的な牽引者のお一人として活躍されています。 本セミナーでは、osteoimmunology全般の概説に加えて最先端の知見を紹介していただく予定です。ふるってご参加ください。
世話人：　細胞機能研究分野　岩倉　洋一郎
○分子発癌分野　　　井上　純一郎


開催日時：　平成１７年４月１１日（月）　１６：００〜１７：００
開催場所：　アムジェンホール
講 師：　Dr. Alexander Rudensky
所 属：　Professor, University of Washington, Seattle
演 題：　Dominant Tolerance
概　　要： 　Random generation of antigen-specific receptors in developing lymphocytes poses a major risk of autoimmunity. Among mechanisms evolved to prevent autoimmunity regulatory T cells play a critical role. Our recent studies suggest that regulatory T cells represent a dedicated T cell lineage. Search for a genetic mechanism of regulatory T cell development and function led us to identification of Foxp3 as the regulatory T cell lineage commitment factor. We find Foxp3 expression in developing thymocytes, and therefore, regulatory T cell fate decision, depends upon increased avidity TCR-ligand interactions as well as additional factors. Our current data indicate that Foxp3 seems to be a dedicated genetic mechanism of dominant tolerance and its failure results in early onset fatal autoimmune multi-organ pathology.
世話人：　ヒト疾患モデル研究センター高次機能研究分野　中内　啓光
○ヒト疾患モデル研究センター細胞機能研究分野　岩倉　洋一郎


開催日時：　平成１７年４月１日（金）　１７：００〜１８：３０
開催場所：　総合研究棟８階　セミナー室（玄関で内線75131にご連絡ください）
講 師：　黒田　真也
所 属：　東京大学大学院情報理工学系研究科・生物情報科学学部
教育特別プログラム特任助教授、さきがけ「協調と制御」
演 題：　ERK経路のシステム生物学
概　　要： 　ERK（MAP kinase）は、外界のシグナルに依存してさまざまな活性化パターンを示し､細胞の増殖や分化などを 特異的に制御する。例えば､PC12細胞においては、外界シグナルであるEGFとNGFはそれぞれERKを一過性､持続性に 活性化することにより細胞の増殖と分化を制御している。現在までにERK経路を構成する分子ネットワークが 明らかになりつつあるが、なぜERKが刺激に依存して多彩な活性化パターンを示すのかについては、 システムレベルでの定量的な説明がなされていない。一方､ERK経路に限らず一般にシグナル伝達経路は、 その要素は分子間の相互作用や酵素反応に基づいた生化学反応ネットワークである。したがって、個々の分子の 相互作用に基づいてシグナル伝達経路全体を記述すれば定量的なシミュレーションモデルの作成が可能である。 さらに、各分子のin vivoでの観測とin silicoの解析をお互いに密接にフィードバックさせることで、 精度の高いシミュレーションモデルの作成が可能となり、シグナル伝達経路の持つダイナミクスが解析できる。 そこで、我々はPC12細胞におけるERK経路にフォーカスして､そのダイナミクスをシステムレベルで解析した。 まず、ERK経路のクロストークポイントのin vivoダイナミクスを計測し、これを用いてin silicoのダイナミクスを フィッティングすることにより比較的精度の高いシミュレーションモデルを作成した。 さらにin silicoの解析から､一過性と持続性ERK活性化はそれぞれ刺激の速度と濃度に依存していることが予測された。 この予測をin vivoで検証したところ、上記の予測に一致した応答がin vivoでも高い精度で観察された。 さらに、in silicoの解析から､一過性と持続性ERK活性化はそれぞれRasとRap1の活性化ダイナミクスの違いに よることが明らかとなった。この違いはRasとRap1の不活性化の機構がそれぞれ刺激依存的か非依存的であることに よることを見出した｡さらにin vivoの定常状態の解析結果から、その不活性化機構が異なることも見出した。 したがって、一過性と持続性ERK活性化は単に刺激の種類の違いだけでなく刺激速度と濃度という異なる情報を それぞれ利用していることが明らかとなった。
世話人：　DNA情報解析分野　　宮野　　悟
○機能解析イン・シリコ 中井　謙太


開催日時：　平成１７年３月２４日（木）　１６：００〜１７：００
開催場所：　アムジェンホール
講 師：　柴田進和博士
所 属：　金沢大学医学系研究科再生分子医学教室
演 題：　X染色体不活性化におけるアンチセンス遺伝子の機能と作用機序
概　　要： 　哺乳類の雌個体は発生初期に２本のX染色体のうち片方を不活性化することに より、雌雄間でX染色体遺伝子の 発現量が等しくなるように調整を行っている。この現象はX染色体不活性化と呼ばれ、蛋白質をコードせず RNA分子として機能するXist遺伝子が将来不活化されるX染色体上にポリコーム分子群をリクルートし ヘテロクロマチンを形成することによって達成される。それではXist遺伝子は何によって制御されるのだろうか？ Jeannie LeeらはXistのアンチセンス遺伝子、TsixがXistを抑制的に制御しX染色体不活性化をコントロールしている ことを見いだした。今回のセミナーでは演者が留学中にLee研究室で実施した、Tsix遺伝子によるXist抑制の 分子メカニズム解析の成果についてご紹介します。
世話人：　実験動物研究施設　甲斐　知恵子
○細胞機能研究分野　岩倉　洋一郎


開催日時：　平成１７年３月１０日（木）　１６：００〜１７：００
開催場所：　１号館２階　会議室
講 師：　Professor Janusz M. Bujnicki
所 属：　ワルシャワ国際分子細胞生物学研究所
演 題：　制限酵素の起原と進化
On the origin and evolution of restriction enzymes
概　　要： 　ブジュニッキ博士は、ポーランドのバイオインフォーマティクス研究者で、タンパク質とくにDNAと作用する タンパク質の分子進化と立体構造予測の分野で世界をリードしています。最近は、タンパク立体構造予測の 世界コンテストであるCASP-6で活躍しました。
21世紀COEプログラム「ゲノムと言語」の招待で来日した機会に、制限酵素を中心に、タンパク質の進化と 立体構造予測について、セミナーをして頂きます。詳細は別紙をご参照ください。
なお、博士による実際的なワークショップ「アミノ酸配列からのタンパク立体構造の予測の実際」も企画されています。 ３月９日（水）午後１時半から４時半、東京大学医科学研究所１号館2階会議室の予定。
世話人：　清木元治、○小林一三（７５３２６）


開催日時：　平成１７年２月２４日（木）　１７：００〜１８：３０
開催場所：　総合研究棟4階　会議室
講 師：　入江　崇
所 属：　Department of Pathobiology, School of Veterinary Medicine, University of Pennsylvania, USA
演 題：　組換えVSV を用いた、VSV、HIV-1 及び Ebola virus 由来L ドメインの機能解析
概　　要： 　様々なエンベロープウイルスのマトリクス蛋白、Gag 蛋白は、ウイルスの出芽に重要な役割を果たしており、 単独発現でウイルス様の粒子（virus-like particle, VLP）が形成され、培養上清中に放出される。 この機能に重要な３種類のLドメインモチーフ（PPxY、PT/SAP、YxxL）がこれまでに同定されており、 それぞれ異なる宿主タンパク質（Nedd4-like E3ubiquitin ligases、Tsg101、AIP-1）と相互作用することが報告されている。 レトロウイルスでは、いずれのL ドメインを持つウイルスも共通の経路を出芽に利用している事が示唆されている。 しかし、それ以外のウイルスでの比較はあまりなされておらず、ウイルスレベルでの研究もほとんどなされていない。 本研究では、異なる科に属する３種類のウイルス（VSV、Ebola virus、HIV-1）について、Lドメインの機能の比較を 目的とし、VSV M蛋白中のPPPY又はPSAPモチーフを含むアミノ酸領域をEbola VP40及びHIV-1 p6Gag由来のLドメイン領域に 置換した組換えVSV（M40 及びM6）を作製し、その基本的性質及び宿主タンパクの関与について検討し以下の結果を得た。 (1) HIV-1 p6Gag及びEbola VP40由来のLドメイン（PTAP及びPTAPPEY）は、VSVのバックボーンでも機能し、 ウイルス粒子の形態、蛋白の組成などに変化は見られない。 (2)VSV M蛋白のPSAPモチーフはLドメインとしての機能を持たないが、前後いずれかの４アミノ酸をHIV-1の PTAPモチーフ由来のものに置き換える事により活性を獲得する。 (3) オーバーラップしたEbola VP40 由来のPTAP 及びPPEY モチーフは、それぞれ単独でL ドメインとして機能する。 (4) 宿主由来のNedd4及びTsg101は、それぞれPPxY及びPT/SAPモチーフの活性に依存して組換えウイルス粒子中に 取り込まれる。 (5) M40及びM6PY>A4等のVSV 由来のPPPY モチーフを持たないウイルスは、 Tsg101 の発現抑制及び酵素活性を欠いたVPS4 の過剰発現に対して感受性を示すが、 VSV 由来のPPPY モチーフをもつ組換えウイルスは、その影響を受けない。 (6) M6 及びM6PY>A4 のウイルスゲノム中に酵素活性を欠いたNedd4 遺伝子を組み込んだウイルスは容易に得られたが、 VSV-WT 及びM40 に組み込んだウイルスはこれまでのところ得られていない。
以上の結果から、組換えVSV を用いたシステムは、特にEbola virus の様なレベル４ウイルスのLドメインの 機能を解析する上で有用なシステムであり、PPPYモチーフを持つラブドウイルスは、PTAPモチーフを持つウイルスや レトロウイルスなどとは異なる経路を利用していることが示唆された。
世話人：　癌細胞シグナル分野　山本　　雅
○ウィルス感染分野　河岡　義裕


開催日時：　平成１７年２月２１日（月）　１６：００〜１７：００
開催場所：　クレストホール
講　　師：　今本　尚子
所　　属：　理化学研究所中央研究所　今本細胞核機能研究室　主任研究員
演　　題：　核−細胞質間分子輸送：メカニズムと制御
概　　要： 　近年、分子の細胞質から核への輸送機構や、分子の核から細胞質への輸送 機構に関する分子レベルの解析が進み、細胞が多くの種類の輸送担体を動員しながら、 実に多彩な方法で、様々な核内機能分子を核内外へ運ぶことが明らかになってきた。 本セミナでは、私たちがこれまでに得た知見をもとに、生体がもつ輸送経路の多様性 や輸送担体の性質、そして、全ての分子流通の場として機能する核膜孔複合体につい て議論したい。
世話人：○癌細胞シグナル分野　山本　　雅
　分子発癌分野　　　　井上純一郎


開催日時：　平成１７年２月２１日（月）　１６：００〜１７：００
開催場所：　白金ホール　会議室
講　　師：　Dr. Mikhail P. Moshkin
所　　属：　Professor, Institute of Systematics and Ecology of Animals, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia
演　　題：　IMMUNO-BEHAVIORAL CO-MODULATIONS
概　　要： 　Since both reproduction and immunocompetence are costly, the negative reciprocal relationships between these functions were predicted by theory of the life history trade-off (Stearns, 1992). Follow to the idea of this theory we studied on the wild and laboratory rodents:
- the correlations between sexual demonstrations and humoral immune response in males of red voles from natural populations;
- influence of the female chemical signals on manifestation of the secondary sexual traits (SST) in male mice;
- aggressiveness and endocrine function of gonads in IL-1 deficient male mice;
- behavioral effects of the T-independent (CpG DNA and LPS) and T-dependent (SRBC) immunogenic challenges.
Taken together our data showed that trade-off between immunocompetence and behavioral sexual demonstrations really exists in mammal populations. Bi-directional links between immune and neuroendocrine systems seem to be charged with the immuno-behavioral trade-off. Immunological changes induced by breeding activity of males lead rather to redistribution than suppression of the immune defense.
世話人：○細胞機能研究分野　　岩倉　洋一郎
　遺伝子機能研究分野　吉田　進昭


開催日時：　平成１７年２月４日（金）　１６：００〜１７：００
開催場所：　白金ホール
講 師：　Helen L. Yin教授
所 属：　Department of Physiology, University of Texas Southwester Medical Center at Dallas
演 題：　Phosphoinosotide Regulation of Calcium Signaling and Membrane Trafficking
概 要： 　PI(4,5)P2はホルモンなどの外部刺激を受けてPLCにより分解され、２つのセカンドメッセンジャー、 IP3とDAGを産生して、Ca2+動員とPKCの活性化を促すことは有名である。 Yin博士らはPI(4,5)P2を合成する酵素,PI4P 5-kinaseには３種存在するが、そのうちのγタイプの スプライシングバリアント,PIP5Kiγ87が主に3量体型G蛋白質にカップルした受容体を介する IP3産生に関与していることを発見した。 実際に、同酵素のノックダウンにより、IP3産生やCa2+動員の７０％が抑制され、 他の酵素のノックダウンでは余影響がみられなかった。今回、3量体型G蛋白質にカップルした受容体を介しての IP3産生におけるPI(4,5)P2のpoolの意義について公演を行う。
世話人：○腫瘍分子医学分野　竹縄　忠臣
癌遺伝形質分野　　三木　裕明


開催日時：　平成17年1月25日（火）　16：00　〜　17：00
開催場所：　総合研究棟８Fセミナー室
講　　師：　日下部 岳広
所　　属：　兵庫県立大学・大学院生命理学研究科
演　　題：　ホヤ遺伝子発現調節領域のin silico - in vivo解析：
ゲノムワイドなシス調節システムの解明をめざして
概　 要： 　脊椎動物にもっとも近縁な無脊椎動物であるホヤの幼生は、2600ほどの細胞からなる単純な生物であるが、 脊椎動物と共通のボディプランをもっている。カタユウレイボヤのドラフトゲノム配列が決定され、 脊椎動物の発生や生理に関わる基本的な遺伝子セットがホヤゲノムに存在することが明らかになってきた。 受精卵を起点とする細胞系譜が明らかにされていることや、個体レベルでのシス調節配列や転写調節因子の機能解析が 容易であることなど、ホヤ幼生は発生過程における遺伝子発現制御機構を解析する上ですぐれた特徴を備えている。 ホヤのゲノムサイズは約160Mbと小さく、組織特異的転写に必要十分なシス調節配列が遺伝子上流の短い領域に 含まれることが多い。また、カタユウレイボヤと近縁種ユウレイボヤの比較ゲノム解析により、 機能的に重要な非コード領域を予測することが可能である。このような特徴を備えたホヤ幼生をモデルとして、 遺伝子発現調節領域の構造と機能の体系的な解析を行っている。網羅的in situハイブリダイゼーションなどにより、 多数の遺伝子の時空間的発現プロファイルを明らかにし、in silico解析により発現パターンに共通性のみられる 遺伝子の上流領域に共通に存在するモチーフをみいだした。 いくつかのモチーフは遺伝子の5'端から一定の距離に存在する傾向がみられる。 in silicoでみいだされたモチーフが、実際に細胞特異的な発現制御に関わるシス調節配列であることを in vivo実験により証明した。現在の課題の一つは、各細胞で特異的に発現する遺伝子の発現調節領域の構造モデルに 基づいてゲノムワイドな遺伝子の発現パターン予測および新規遺伝子の発見を行うことである。
世話人：DNA情報解析分野　　　　　宮野　　悟
○機能解析イン･シリコ分野　　　中井　謙太


開催日時：　平成17年1月21日（金）　16：00　〜　17：00
開催場所：　合同ラボ棟　２階会議室
講　　師：　出澤　真理
所　　属：　京都大学大学院医学研究科・機能微細形態学
演　　題：　骨髄間質細胞からの神経並びに骨格筋への選択的誘導法開発： 変性疾患における自己再生システム系の確立を目指して
概　　要： 　骨髄間質細胞は造血性幹細胞とは異なり骨髄の中に存在する間葉系細胞であるが、倫理問題無く容易に採取可能であり、 培養下にて旺盛に増殖する。患者本人の細胞を用いれば免疫拒絶の無い自家移植系,即ち「自己再生システム」の 確立が可能であるが、骨髄バンクも利用可能であるなどの多くの利点を持つ。 従って骨髄間質細胞を目的とする特定の細胞に分化誘導する開発研究は倫理問題の無い効率的な再生医療の実現につながる。 本研究では発生分化を制御するNotch遺伝子導入と特定のサイトカイン刺激を組み合わせることによって ヒト及びラット骨髄間質細胞から９０％以上の高い効率にて神経細胞及び骨格筋細胞を選択的に誘導する方法を開発した。 いずれも偶発的な脱分化に頼るものではなく、一定の推論に基づいて分化に関わる因子を順序だてて操作する方法であり、 機能的にも神経細胞及び骨格筋細胞としての裏付けのある細胞を誘導することが可能である。 また神経および筋肉変性モデルに移植し、生体への生着と組織再構築を認めた。 骨髄間質細胞は通常、骨髄の中で造血系細胞を支えるという特定の機能を持った細胞であるが、 本研究が示すように神経細胞、骨格筋など目的とする特定の細胞への分化から、幅広い分化転換能力を有する細胞 であることが判る。この細胞の有する再生医療における可能性について論ずる。
世話人：幹細胞治療動物モデル分野　　　中内　啓光
○染色体制御分野　　　　　　　　　渡邊　すみ子


開催日時：　平成１７年１月１８日（火）　１７：００〜１８：３０
開催場所：　１号館講堂
講 師：　Professor Toshio Narahashi
所 属：　Department of Molecular Pharmacology and Biological Chemistry, Northwestern University, The Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, U.S.A.
演 題：　Unique Mechanism of Action of Alzheimer's Drugs on Brain Nicotinic Acetylcholine Receptors and NMDA receptors
概 要： 　Alzheimer's disease is a neurological disorder characterized by cognitive deficit and loss of memory. While a large number of studies suggest involvement of b-amyloid, tau proteins and other factors in the etiology of Alzheimer's disease, no definitive causes of the disease have been discovered yet. Thus, there is no way to cure this serious disorder, and only symptomatic drug treatment is being used. In the brain of Alzheimer's disease patients, both nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors are known to be down-regulated. Several Alzheimer's drugs inhibit cholinesterase thereby stimulating the cholinergic system. However, we have recently demonstrated that some of these drugs also stimulate the NMDA system. Therefore, these drugs bring back the down-regulated nicotinic receptors and NMDA receptors to the normal levels thereby improving the learning, cognition and memory of Alzheimer's disease patients.
紹 介： 　楢橋先生は１９６４、６７年に、フグ毒であるテトロドトキシン（TTX）や貝毒であるサキシトキシン（STX）の 薬理学的作用機序を世界に先駆け解明するという歴史的業績を挙げられました。 この研究により活動電位のイオン機構が直接的に明らかとなり、その後の神経科学の分野に大きな影響を与える きわめて重要な研究成果です。楢橋先生は、現在も世界の第一線でご活躍されており、神経細胞に発現する アセチルコリン受容体、GABAA受容体、NMDA受容体などの薬理学的な調節機構について精力的に研究をされ、 多くの新しい知見を発表されています。今回、医科研でご講演頂く機会に恵まれましたので、皆様ぜひご参集下さい。
世話人：脳神経発生・分化分野　御子柴 克彦
神経ネットワーク分野　○真鍋　俊也

過去の学友会セミナー　 2004 　2003 　2001-2002 　2000

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