アジュバントによる自然免疫活性化がウイルス感染症を 長期的に予防する新たな仕組みを解明 ――「100 Days Mission」に貢献する新たなパンデミック対策の可能性――

新型コロナウイルス感染症の世界的な流行により、ワクチンや予防薬、治療薬が存在しない感染症への対策の重要性が明確となりました。感染症対策として、ワクチンは重要な役割を担っているものの、病原体の情報なしに開発することは困難です。自然免疫応答を活性化することでワクチンの効果を増強するアジュバントは、多くの承認済みワクチンに含まれています。先行研究では、アジュバント単剤を投与することで、さまざまな病原体に対して感染予防効果を示すことが、動物モデルを用いて明らかになっています。また、近年は自然免疫記憶(注4)といった概念が提唱され、自然免疫応答も獲得免疫応答と同様に記憶されることが示されてきました。実際に、自然免疫記憶が、新型コロナウイルスを含む異なる病原体に対する感染予防に重要であることが示されています。研究グループは、新たなパンデミック対策として、アジュバントによる感染症予防効果を、呼吸器感染症マウスモデルを用いて検証しました。

以前の研究において、本研究グループは新規ナノ粒子型アジュバントであるK3-SPG(注5)の開発に成功し、ワクチンの効果を高めることを示しました。本研究では、K3-SPGを単剤でマウスに経鼻投与することで、最大100日間にわたって感染症予防効果が持続することを示しました(図1)。
一方で、肺におけるウイルス量には変化が見られず、感染そのものを予防するのではなく、病態の抑制に寄与していることが示されました。さらに、K3-SPGによる感染症予防効果に関与する細胞を解析したところ、肺においてマクロファージと自然リンパ球が一時的に誘導・活性化されていることが明らかとなりました。肺には組織常在細胞として、肺胞マクロファージと間質マクロファージが存在していますが、K3-SPGを投与することで、異なる特徴を持つマクロファージ(CD11b+CD11c+マクロファージ)が誘導されていることが示されました(図2)。 マウスに単離したマクロファージを移入したところ、短期的な感染症予防にマクロファージが関与していることが示され、長期的な予防には自然リンパ球が関与していることが示されました。さらに、この感染症予防効果には、K3-SPGによって誘導されるサイトカインであるTNFが重要な役割を担っていることが示されました。実際に、TNF欠損マウスでは感染症予防効果の減弱とともに、マクロファージと自然リンパ球の誘導が抑制されていることが示されました。

ヒト末梢血単核球を用いて自然免疫記憶の誘導を検証したところ、K3-SPGであらかじめ刺激することで、LPS(注6)刺激によるIL-6産生が増強されることが示されました。

本研究で、アジュバントによる長期的な感染症予防効果の可能性が示され、ヒトにおいても自然免疫応答を増強することが明らかとなりました。現在、アジュバントは単剤で感染症予防のみならず、がん免疫療法への応用も注目されており、単なるワクチンの補助剤にとどまらず、パンデミック対策など幅広い役割を担う可能性が示唆されています。「100 Days Mission」が提唱され、感染症対策が世界中で検討されている中で、アジュバントによって自然免疫を活性化する感染症予防は、ワクチンや治療薬が開発されるまでの期間を補完する対策の一つとなる可能性があります。今後、ヒトにおける有効性や安全性を検証することで、将来のパンデミック対策への応用が期待されます。

なお、本研究は、東京大学医科学研究所および医薬基盤・健康・栄養研究所における動物実験委員会の審査を受け、東京大学および医薬基盤・健康・栄養研究所が定めた動物実験実施規則等 (承認番号: A2025IMS140-01, DSR02-44)に則り実施されました。

雑誌名：Science Advances
題 名：Long-term Immunoprophylaxis by TLR9 Ligand Mediates Macrophage-ILC Crosstalk Against Respiratory Viral Infection
著者名：Asuka Joy Tobuse#, Kouji Kobiyama#*, Jun Tsuchida, Masamitsu N Asaka, Daichi Utsumi, Mariana Silva Almeida, Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Tomoya Hayashi, Burcu Temizoz, Etsushi Kuroda, Cevayir Coban, Yasuhiro Yasutomi, Atsushi Iwama, and Ken J Ishii*
#:共同筆頭著者、*責任著者
DOI: 10.1126/sciadv.aeh6480
URL: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeh6480

（注1）アジュバント
自然免疫応答を活性化することで、ワクチンの効果を高める物質の総称。日本語では「自然免疫賦活化剤」とも呼ばれ、複数の承認済みワクチンに含まれている。

（注2）自然リンパ球
自然免疫に関わるリンパ球の一種。サイトカインを産生するが、T細胞やB細胞とは異なり、抗原特異的な受容体を持たない。

（注3）100 Days Mission
新たな感染症の発生に備え、WHOが「国際的に懸念される公衆衛生場の緊急事態」を宣言してから100日以内に、診断薬、ワクチン、治療法などを実用化することを目指す国際的な目標。2021年のG7サミットで提唱された。

（注4）自然免疫記憶
従来、免疫記憶は主に獲得免疫応答の特徴と考えられていたが、近年、自然免疫においても過去の刺激や感染の影響が一定期間維持され、再び刺激を受けた際に、初回の刺激時とは異なる、より強い自然免疫応答が誘導される場合があることが明らかになっている。

（注5）K3-SPG
自然免疫受容体であるTLR9の合成リガンド「K3」と、多糖であるグルカンとの複合体。ワクチンアジュバントとして作用する。

（注6）LPS: リポポリサッカライド
グラム陰性菌外膜に存在するリポ多糖。自然免疫受容体であるTLR4のリガンド。

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