ミトコンドリアのストレス応答に伴う新たな代謝調節の仕組みを発見！ ～ストレスに起因する疾患や病態の発症機構の理解に期待～

概要

私たちの体内（細胞）には、酸素を利用してエネルギーを創り出すミトコンドリアと呼ばれる「細胞内の発電所」が存在します。このミトコンドリアの働きには、エネルギーをつくる以外にも、細胞死（アポトーシス）や免疫応答などの多くの生命活動にとって重要な情報処理が含まれます。私たちの健康は、このようなミトコンドリアの多岐に渡る機能と密接に関係しているため、その働きが低下することで神経変性疾患、糖尿病、さらにはがんなど様々な病気と関係することも明らかになってきました。福岡大学理学部の小柴 琢己教授らの研究グループは、ミトコンドリアに存在するストレス感受性タンパク質（OMA1）を介した新たなエネルギー代謝調節の仕組みを分子レベルで明らかにしました。ミトコンドリアによるエネルギーの産生とストレス応答との直接的な繋がりは、これまでほとんど分かっていませんでした。研究グループは、ミトコンドリア内でストレスを感知したOMA1がいわば「スイッチ」のような役割を担うことで、エネルギー産生に関わるAIFM1タンパク質を限定分解し、その働きを抑えることでエネルギー代謝を制御することを初めて発見しました。近年、OMA1は統合的ストレス応答とも関係することが確認されており、今回の研究成果は今後のストレスに起因する疾患や病態の発症機構の理解や、その先の創薬開発への応用を進めていく上での手助けになることが期待されます。 本研究成果は、福岡大学理学部、徳島大学先端酵素学研究所、東京大学医科学研究所、ドイツ・ケルン大学及びマックスプランク研究所との国際共同研究によるものであり、2026年3月24日（火）午後7時（日本時間）に欧州分子生物学機構（EMBO）が発行する国際学術誌『The EMBO Journal』オンライン版に掲載されました。

 

　背景

私たちの体は約37兆個の細胞の集まりによって構成されており、その細胞内にはミトコンドリアと呼ばれる細胞小器官が数多く存在します。ミトコンドリアの主な働きは生命活動に必須のエネルギーをつくり出すことです。また、ミトコンドリアの働きにはこのエネルギー産生以外にも重要な役割を兼ね備えており、例えば体内カルシウム濃度の調節、脂肪酸の酸化、アポトーシス、さらに最近の研究では、ウイルスをはじめとした病原性微生物などに対する免疫応答にも関係していることが分かってきました。このように、ミトコンドリアは細胞の品質を維持する上で欠くことの出来ない重要な存在と言えます。 

OMA1は、ミトコンドリア内に局在するタンパク質分解酵素（※1）の一種であり、細胞がストレス（※2）を受けた際にミトコンドリアの機能低下に伴って活性化するストレス感受性タンパク質と言われています。これまで国内外の研究において、OMA1によって認識・分解される基質は複数報告されており、その主なものはミトコンドリア形態や統合的ストレス応答（※3）に関わるタンパク質等でした。一方で、OMA1の生理学的な役割に関する研究知見では、その関わりがミトコンドリア機能の広範囲に及ぶことなどから、現在までに確認されている上記の基質以外にも未知の基質候補が存在するのではないかとも考えられていました。しかしながら、その存在も含めてOMA1を起点としたストレス応答に関する詳しいメカニズムはよく分かっていませんでした。

　概要      

今回、研究グループは、ミトコンドリア内でOMA1と隣接するタンパク質群を質量分析法（※4）により網羅的に解析し、その候補分子の中からエネルギー産生に関わるタンパク質（AIFM1）（※5）をOMA1の新たな基質として同定しました。細胞を用いた実験により、ストレス（薬剤）が負荷されたミトコンドリア内ではOMA1が活性化されAIFM1を限定分解し、その結果としてミトコンドリア内におけるAIFM1の局在が変化することを見つけました。興味深いことに、このようなOMA1によるAIFM1の分解は、細胞を薬剤ストレスに曝した状況下以外にも、インフルエンザウイルスに感染したマウスの肺組織内などでも同様に観察されました（解説図；図1）。研究グループは、このようなミトコンドリアのストレス応答に伴うAIFM1の局在変化が、AIFM1本来の機能であるエネルギー産生への寄与を著しく弱め、結果として細胞自体の成長も低下させることを実験的に見出しました（図2）。以上の結果より、ストレス環境下におかれた細胞内でのエネルギー代謝の調節機構に関する新たな学術的な知見が明らかになりました。

　今後       

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