【研究の背景】
新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) は新型コロナウイルス SARS-CoV-2 により引き起こされる感染症です。多くの感染者は無症状か軽症で経過しますが、約 5%は致死的な急性呼吸促迫症候群（ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome）を発症します。特に ARDS は致死率が高いことから、治療方法の開発が求められています。COVID-19 におけるARDS はサイトカインストーム（注 1）によって生じていると考えられており、ARDS の治療には単に抗ウイルス薬のみでは不十分で、サイトカインストームを抑制することが必要であると考えられています。【研究の概要】
新型コロナウイルス SARS-CoV-2 は外側が脂質二重膜で覆われたエンベロープウイルスです。宿主細胞とSARS-CoV-2 の脂質二重膜が膜融合することで感染が成立することから、脂質はSARS-CoV-2 感染が成立するために必要不可欠な因子であり、脂質代謝酵素は新たな抗ウイルス剤のターゲットになり得ると考えられます。そこで、林講師らの研究グループは、ウイルスと宿主細胞の 膜融合を安全かつ迅速に測定できる細胞膜融合アッセイ（参考文献1）を用いて、 SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質を介した膜融合を抑制する脂質代謝酵素の阻害剤を探索しました。その結果、ジヒドロセラミドデサチュラーゼという脂質代謝酵素の阻害剤である N-(4-hydroxyphenyl) retinamide(4-HPR：別名フェンレチニド) で処理した細胞において細胞膜融合が抑制されました。さらに、4-HPR は膜融合のみならず臨床分離したSARS-CoV-2 感染も抑制することが分かりました。感染を抑制する機構を調べたところ、ジヒドロセラミドデサチュラーゼを遺伝子破壊した細胞では細胞膜融合が抑制されなかったことから、4-HPR による細胞膜融合の抑制はジヒドロセラミドデサチュラーゼに非依存的な機構であることが分かりました。
興味深いことに、4-HPR 処理した細胞では細胞膜の流動性が低下することが分かり、膜の流動性の低下が SARS-CoV-2 感染の抑制に関わっているのではないかと考えられます。
【研究の将来性】
4-HPR は抗ガン剤としての臨床研究が進んでおり、肺癌、膀胱癌、前立腺癌などの臨床データおよび安全性のデータ蓄積によって、抗 SARS-CoV-2 剤として早急な実用化が期待できます。そして重要なことは、臨床試験での4-HPR の血中濃度は21μM であり（参考文献2）、私たちの研究成果では 4μM 付近でSARS-CoV-2 感染を効果的に抑制することから、4-HPR は生体内でも SARS-CoV-2 活性を保持することが示唆されました。また、私たちが発見した抗 SARS-CoV-2 感染作用のみならず、他の研究グループらにより 4-HPR は COVID-19 におけるARDS のサイトカインストームを抑制する機能を持つことが示唆されています（参考文献 3）。これにより、4HPR は抗ウイルス剤、そしてサイトカインストーム抑制剤としてCOVID-19 の重症化治療への適応が期待されます。今後は、SARS-CoV-2 感染モデル動物を用いて有効性と安全性を検証し、迅速な実用化を目指します。【用語の説明】
（注1）サイトカインストーム：感染に対する体の応答として炎症を誘発します。免疫の暴走により、免疫系細胞から分泌されるタンパク質（サイトカイン）が制御不能な量で放出され、その作用が全身に及びます。その結果、ショック・播種性血管内凝固症候群・多臓器不全にまで進行し、この状態をサイトカインストームといいます。【参考文献】
1. Yamamoto et al. Viruses (2020) 12:629. https://doi.org/10.3390/v12060629.
2. Maurer et al. Pediatr Blood Cancer (2013) 60:1801–1808. https://doi.org/10.1002/pbc.24643. 3. Orienti et al. Int J Mol Sci (2020) 21:3812. https://doi.org/10.3390/ijms21113812.
【論文掲載】
本研究成果は米国微生物学会誌 Journal of Virology (オンライン) に掲載されました。掲載日：2021 年 6 月 9 日 (日本時間)
著者名：Hayashi Y, Tsuchiya K, Yamamoto M, Nemoto-Sasaki Y, Tanigawa K, Hama K, Ueda Y,
Tanikawa T, Gohda J, Maeda K, Inoue J, Yamashita A
論文タイトル：“N-(4-Hydroxyphenyl) retinamide suppresses SARS-CoV-2 spike protein-mediated cell-cell fusion by a dihydroceramide Δ4-desaturase 1-independent mechanism” URL：https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.00807-21
【お問い合わせ先】
【本研究および報道、帝京大学に関すること】帝京大学 本部広報課
https://www.teikyo-u.ac.jp/contact
【国立国際医療研究センターに関すること】
国立国際医療研究センター企画戦略局広報企画室
http://www.ncgm.go.jp/060/
【東京大学医科学研究所アジア感染症研究拠点に関すること】
東京大学医科学研究所 国際学術連携室（広報）
https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/