ヒトのがんの発生や進展には、増幅や欠失、突然変異といった遺伝子の構造的な変化の他、数多くの遺伝子の発現異常が関与しています。私たちの研究室では、大腸がんや、肝がん、肝内胆管がんの発生、進展機序を明らかにするため、これらの腫瘍の遺伝子発現プロファイルを解析してきました。またヒトゲノム解析センターと協力して、次世代シークエンサーを用いた腫瘍細胞の全ゲノム解析研究を実施しています。これらのデータを用いて、がん化のメカニズムを明らかにし、その診断・治療・予防法の開発のための研究を行っています。

この研究の中で、注力している1つのメカニズムはWntシグナルの異常です。Wntシグナルは発生に関わるシグナルであるとともに、大腸がんや肝がんなど、多くの腫瘍の発生や悪性化に関わる重要なシグナルです。私たちは以前の研究で、AXIN1の異常が肝がんの約5％に認められることを世界に先駆け発表しました。またがん細胞で活性化したWntシグナルが転写調節している下流遺伝子として、RNF43、APCDD1、ENC1、 MT1-MMP1、Claudin1、SP5、FRMD5、IFIT2などの遺伝子を同定しました。現在は、新たな下流遺伝子の探索と共に、下流遺伝子の機能や生物学的役割について解析を行っています。
他にも、遺伝子発現解析によって、MRGBP（MRG Domain Binding Protein）が大腸がんで発現増加していることを発見しました（図）。さらにyeast two-hybridスクリーニングを実施して、MRGBPがブロモドメインタンパク質と結合しその機能を調節することを見出しました。ブロモドメインを持つ分子はがん治療の新たな標的分子として着目されており、私たちはこれらの結合分子の機能解析をするとともに、MRGBPとの結合阻害による大腸がん治療の可能性を検討しています。

遺伝子改変発がんマウスモデルは、ヒトのがんで見られる遺伝子変異をマウス個体内で再現し、ヒトのがんに近い性質を有する腫瘍を発生するため、がん発生進展の自然史やメカニズムの解明、新規治療法の開発に有用と期待されています。
私たちは、肝臓特異的に活性化型Kras変異とPtenホモ欠失を導入することによりMapkシグナルとPi3kシグナルを共活性化したマウスを作製し、ヒトの肝内胆管癌に類似した腫瘍が発生することを発見しました。その他にも、複数の新規発がんマウスモデルを樹立しています。そして、これらのマウスから樹立した細胞株やオルガノイドを用いてin vitroでの発癌メカニズム解析を行っています（図）。

次世代シークエンサー（NGS）により、私たちは網羅的にヒトゲノムを解析することが可能になりました。私たちは、現在Human Genome Center、Health Intelligence Centerと共同で、遺伝性疾患の原因となる生殖細胞系列変異の同定や、腫瘍における体細胞変異の同定を行っています。更に、個別化医療に向けて、人工知能を用いた解析システムの構築に取り組んでいます（図）。

標的タンパク質の活性を制御する低分子化合物をスクリーニングするためには、高感度で特異性の高いアッセイ系の確立が必要です。私たちはがん治療を目指した効果的なWnt/β-cateninシグナル阻害薬を発見するためのアッセイ方法を開発し（図）、大規模な低分子化合物・天然物ライブラリーのスクリーニングを実施しています。