Shin-Ichiroh Saitoh,1, 9 Fumiko Abe,2 Atsuo Kanno,1 Natsuko Tanimura,1 Yoshiko Mori Saitoh,1 Ryutaro Fukui,1 Takuma Shibata,1 Katsuaki Sato,3 Takeshi Ichinohe,4 Mayumi Hayashi,5 Kazuishi Kubota,5 Hiroko Kozuka-Hata,6 Masaaki Oyama,6 Yorifumi Kikko,2 Toshiaki Katada,2 Kenji Kontani,2, 7, 9 and Kensuke Miyake 1, 8, 9
1 Division of Innate Immunity, Department of Microbiology and Immunology, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, 4-6-1 Shirokanedai, Minatoku, Tokyo 108-8639, Japan. 2Department of Physiological Chemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan. 3Division of Immunology, Department of Infectious Diseases, Faculty of Medicine, University of Miyazaki, 5200 Kihara, Kiyotake, Miyazaki 889-1692, Japan. 4Division of Viral Infection, Department of Infectious Disease Control, International Research Center for Infectious Diseases, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Minato-ku, Tokyo, Japan. 5Discovery Science and Technology Department, Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd., 1-16-13 Kitakasai, Edogawa-ku, Tokyo 134-8630, Japan. 6Medical Proteomics Laboratory, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, 4-6-1 Shirokanedai, Minatoku, Tokyo 108-8639, Japan. 7Department of Biochemistry, Meiji Pharmaceutical University, Tokyo 204-8588, Japan. 8Laboratory of Innate Immunity, Center for Experimental Medicine and Systems Biology, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo 108-8639, Japan.
TLR7 mediated viral recognition results in focal type I interferon secretion by dendritic cells
形質細胞様樹状細胞(pDC)はインフルエンザウイルスなどのRNAウイルスに反応し、1型インターフェロンを大量に発現してウイルスに対する防御に関わっている。ウイルスのRNAを認識する受容体はToll-like receptor 7(TLR7)である。このTLR7がウイルスのRNAを認識して1型インターフェロンの産生に至る機構に関しては詳細に明らかになっていなかった。今回我々はTLR7が1型インターフェロンを産生するためにはCD11aとCD18のインテグリンを介した接着が重要な役割を果たしていることを明らかにした。TLR7がシグナル伝達分子MyD88を活性化すると、MyD88の下流のシグナル伝達の活性化によりCD11a/CD18インテグリンを活性化して、pDC細胞間の強い接着が起こる。この強い接着により方向性のある微小管形成が起こり、TLR7と特異的に会合したArl8bがSKIPとKinesinを介してTLR7を含むライソソームを微小管に沿って順行性に輸送する。この輸送は活性化に伴って起こり、TLR7を含むライソソームを細胞膜の近傍まで運ぶ。そしてそのことがインターフェロンの産生に関わるシグナル伝達分子TRAF3、IΚΚα、mTorC1が会合している小胞へと運ぶ。このTLR7を含むライソソームの輸送により炎症性サイトカインの産生に関わるシグナル伝達分子TRAF6が、その下流に存在する1型インターフェロン産生に関わるシグナル伝達分子TRAF3や転写因子IRF7と会合し、1型インターフェロンを産生することが明らかになった。そして更にpDCの1型インターフェロンの産生は、pDC細胞間の接着面で起こることが明らかになった。
この研究成果はNature誌が運営するNature communicationsの11月号に掲載されました。
