東京大学医科学研究所

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発表論文解説

病原菌が宿主免疫機構を抑制する戦略を発見

Nature Cell Biology DOI 10. 1038/ncb2006
芦田 浩2、Kim Minsoo2、Marc Schmidt-Supprian3、Averil Ma4、小川道永1、笹川千尋1,2
1. 東京大学医科学研究所・細菌感染分野、2. 東京大学医科学研究所・感染症国際研究センター、3. Max Planck Institute of Biochemistry、4. Department of Medicine, University of California at San Francisco
A bacterial E3 ubiquitin ligase IpaH9.8 targets NEMO/IKKγ to dampen the host NF-κB-mediated inflammatory response. Hiroshi Ashida, Minsoo Kim, Marc Schmidt-Supprian, Averil Ma, Michinaga Ogawa, and Chihiro Sasakawa

我々の免疫系は、病原微生物の侵入を感染早期に検知して、素早く免疫系を誘導することで感染を防いでいる。免疫系は、病原体の感染に応答して活性化され、炎症性サイトカインの産生を誘導する。炎症性サイトカインは、好中球やマクロファージなどが感染部位へ遊走して病原体を捕捉し破壊するために作られ、病原体の効果的な排除に非常に重要である。

しかしながら、赤痢菌はこの宿主免疫応答を看過するのではなく、III型分泌装置と呼ばれる特殊なタンパク分泌装置よりIpaH9.8タンパクを腸上皮細胞へ分泌し免疫系に対抗する。宿主細胞内に分泌されたIpaH9.8タンパクは、炎症性サイトカイン遺伝子の発現に必要な転写因子NF-κBの活性化に必須なIKKγ/NEMOタンパク(以降NEMOと略)を標的として攻撃する。IpaH9.8タンパクは、攻撃目標となる宿主タンパク質を標識するためのE3ユビキチンリガーゼ活性を有しており、このE3ユビキチンリガーゼ活性によりユビキチンで標識化されたNEMOは、宿主細胞のプロテアソームタンパク分解装置により分解される。この結果、炎症性サイトカイン産生に必要なNF-κBの活性化が抑制され、赤痢菌感染に対抗するための免疫力が一時的に失われる。菌はこの間に生き延びて腸管上皮内で増殖を継続する。この細菌の驚くべき作用は、マウスを用いた動物感染実験においても証明された。091214.png即ち、IpaH9.8タンパクのE3ユビキチンリガーゼ活性により、赤痢菌感染に伴うNF-κB依存的な免疫応答が抑制され、定着菌数の著しい増加が認められた。一方、IpaH9.8タンパクのE3ユビキチンリガーゼ活性変異体を発現する赤痢菌感染においては、NEMOのユビキチン化とタンパク分解は認められず、NF-κB活性化に伴い菌は速やかに排除されていた。これらの結果は、侵略者である病原細菌が宿主による攻撃から自身の身を守る手段として、免疫応答抑制という高度な生存戦略により対抗し、感染を成立させていることを裏付けている。IpaH9.8タンパクと類似なタンパク質は、赤痢菌以外にサルモネラを始めとするヒト、動物、魚、植物等の病原菌も有していることから、本病原因子を標的とする創薬は、未だ有効で安全なワクチンが存在しない赤痢菌を始め、上述の病原細菌に対する新たな治療法となる可能性があり、また、IpaH9.8によるNEMOへの作用を通じて新たな免疫抑制剤の開発につながると考えられる。