東京大学医科学研究所

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発表論文解説

潰瘍性大腸炎による上皮再構築メカニズムと発がんとの関係を解明

Nature DOI:10.1038/s41586-019-1856-1
Nobuyuki Kakiuchi1,2,3, Kenichi Yoshida1, Motoi Uchino4, Takako Kihara5, Kotaro Akaki6, Yoshikage Inoue1,2,7, Kenji Kawada7, Satoshi Nagayama8, Akira Yokoyama1,9, Shuji Yamamoto3, Minoru Matsuura3,10, Takahiro Horimatsu9, Tomonori Hirano1,2,3, Norihiro Goto3, Yasuhide Takeuchi1,2,11,12, Yotaro Ochi1,2, Yusuke Shiozawa1, Yasunori Kogure1,13, Yosaku Watatani1,2, Yoichi Fujii1,2, Soo Ki Kim1,3, Ayana Kon1,2, Keisuke Kataoka1,13, Tetsuichi Yoshizato1, Masahiro M. Nakagawa1,2, Akinori Yoda1,2, Yasuhito Nanya1,2, Hideki Makishima1,2, Yuichi Shiraishi14, Kenichi Chiba14, Hiroko Tanaka15, Masashi Sanada1,16, Eiji Sugihara17, Taka-aki Sato17, Takashi Maruyama18, Hiroyuki Miyoshi19, Makoto Mark Taketo19, Jun Oishi20, Ryosaku Inagaki1,20, Yutaka Ueda20, Shinya Okamoto21, Hideaki Okajima21,22, Yoshiharu Sakai7, Takaki Sakurai11, Hironori Haga12, Seiichi Hirota5, Hiroki Ikeuchi4, Hiroshi Nakase3,23, Hiroyuki Marusawa3, Tsutomu Chiba3,24, Osamu Takeuchi6, Satoru Miyano14,15, Hiroshi Seno3 & Seishi Ogawa1,2,25
1Department of Pathology and Tumour Biology, Kyoto University, Kyoto, Japan, 2Institute for the Advanced Study of Human Biology (WPI-ASHBi), Kyoto University, Kyoto, Japan, 3Department of Gastroenterology and Hepatology, Kyoto University, Kyoto, Japan, 4Department of Inflammatory Bowel Disease, Division of Surgery, Hyogo College of Medicine, Nishinomiya, Japan, 5Department of Surgical Pathology, Hyogo College of Medicine, Nishinomiya, Japan, 6Department of Medical Chemistry, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan, 7Department of Surgery, Kyoto University, Kyoto, Japan, 8Gastroenterological Center, Department of Gastroenterological Surgery, Cancer Institute Hospital, Japanese Foundation for Cancer Research, Tokyo, Japan, 9Department of Therapeutic Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan, 10Department of Gastroenterology and Hepatology, Kyorin University School of Medicine, Tokyo, Japan, 11Department of Diagnostic Pathology, Kyoto University Hospital, Kyoto, Japan, 12Department of Diagnostic Pathology, Kyoto University, Kyoto, Japan, 13Division of Molecular Oncology, National Cancer Centre Research Institute, Tokyo, Japan, 14Laboratory of DNA Information Analysis, Human Genome Centre, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan, 15Laboratory of Sequence Analysis, Human Genome Centre, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan, 16Department of Advanced Diagnosis, Clinical Research Centre, National Hospital Organization Nagoya Medical Center, Nagoya, Japan, 17Research and Development Centre for Precision Medicine, University of Tsukuba, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 18Department of Immunology, Akita University Graduate School of Medicine, Akita, Japan, 19Division of Experimental Therapeutics, Kyoto University, Kyoto, Japan, 20DSP Cancer Institute, Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., Osaka, Japan, 21Division of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery and Transplantation, Department of Surgery, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan, 22Department of Paediatric Surgery, Kanazawa Medical University, Ishikawa, JAPAN, 23Department of Gastroenterology and Hepatology, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan, 24Kansai Electric Power Hospital, Osaka, Japan, 25Department of Medicine, Centre for Haematology and Regenerative Medicine, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden.
Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis

近年、加齢や生活環境によって、すでに一見正常に見える組織において、がんに関連した遺伝子変異を獲得した細胞による組織の再構築が生じて、発がんに関係していることが明らかになっています。慢性炎症は非常に多くの人々が罹患する疾患ですが、一方で、がんの主要なリスクとなっていることが知られています。慢性炎症に罹患した臓器では、長期にわたる組織の破壊と再生によって組織の再構築が起こり、その結果、しばしば重大な臓器不全に陥ります。慢性炎症に罹患した組織においては、正常組織とは異なった組織の再構築が生じている可能性が示唆されますが、発がんリスクの上昇と遺伝子変異の観点から、どのような再構築が生じて、発がんに関わるかについては未だ十分に解明されていません。
 今回、京都大学大学院医学研究科・腫瘍生物学講座 小川誠司 教授、垣内伸之 助教、同消化器内科学講座 妹尾浩 教授、および東京大学医科学研究所附属ヒトゲノム解析センター 宮野悟 教授らを中心とする研究チームは、大腸の慢性炎症性疾患である潰瘍性大腸炎に着目し、長期間の炎症に暴露された大腸粘膜と、これを背景として発症する大腸がんの大規模なゲノム解析を通じて、
(1) 潰瘍性大腸炎の長期罹患患者の大腸上皮は、大腸がんで認められる遺伝子変異の他に、炎症に関わるIL-17シグナル経路の遺伝子変異を獲得した細胞が増加し、直腸では全体の50~80%の面積がこれらの遺伝子変異を有する細胞によって置き換わっていること、また、
(2) 潰瘍性大腸炎患者の大腸粘膜で高頻度に認められるIL-17シグナル経路の遺伝子のうち、NFKBIZ(IκBζ)やZC3H12A(Regnase-1)の変異は大腸がんではほとんど認められないことに着目し、これらの遺伝子に変異を獲得した上皮細胞は発がんしがたいことを証明しました。
今回の研究結果は、潰瘍性大腸炎の発症メカニズムの解明に資するとともに、NFKBIZ(IκBζ)やZC3H12A(Regnase-1)を標的とした潰瘍性大腸炎や大腸がんの新規治療薬やその予防法の開発に重要な手がかりを与える知見で、今後これらの分子を標的とした新規治療薬の開発が期待されます。
本研究成果は、2019年12月18日に国際学術誌「Nature」にオンライン掲載されました。