研究組織

粘膜バリア学分野

長谷 耕二

自己を外界から隔離することは、生命体がアイデンティティを保つための必須条件であり、そのため我々の体は表皮と粘膜からなるバリアが存在します。なかでも絨毛構造を持つ腸管粘膜はテニスコート1.5面分(400 ㎡)の面積があり、これは皮膚面積の200倍に相当します。これだけの広さを持つ腸管粘膜は、食餌とともに摂取される病原菌やウイルス、さらには数十兆個にも及ぶとされる腸内常在細菌に曝されていることから、常に感染や炎症の危険と隣り合わせにあります。粘膜に沿って並んでいる一層の腸上皮細胞は、栄養素の吸収という生命維持に不可欠な機能を司る一方で、病原体の侵入を防ぐというバリア機能の中心を担っています。腸上皮細胞は堅牢なタイトジャンクションを形成し、体の内と外を隔てる物理的障壁となるのみならず、分厚いムチン層の形成や抗菌ペプチドの分泌などを介して、積極的な宿主防御の役割を果たしています(図1)。ところが病原微生物の中には積極的に上皮バリアを破って体内侵入する手段を獲得したものや、上皮層のなかで最もバリア機能が脆弱なパイエル板M細胞を標的として侵入するものが存在します(研究テーマ1)。

近年の研究から、腸内細菌の異常は、上皮バリアや粘膜免疫系の制御異常を引き起こし、炎症性腸疾患、食物アレルギー、メタボリックシンドロームなど多種多様な疾患の発症や進展に関わることが示唆されています。このような生物学的重要性にも関わらず、腸内細菌による免疫調節メカニズムについては不明な点が多く残されています(研究テーマ2)。現在、主として下記に示す2つの研究テーマに取り組んでいます。

1.特殊上皮M細胞による抗原トランスサイトーシス機構の解明

腸管粘膜は、食物に含まれる種々の微生物や常在細菌に曝されています。これらの外来抗原を絶えず監視し、免疫応答を適切に誘導することは重要な生命維持機構の一つです。腸管にはこのような『免疫監視』の実働部隊として多数のリンパ球が集まり、生体内で最大の免疫系を構築しています。しかしながら、粘膜面の抗原を絶えずモニターするためには、上皮バリアを超えて抗原の一部をパイエル板などの粘膜関連リンパ組織に取り込む必要があります。その中心的な役割を担うのは、パイエル板上皮層に存在するmicrofold(M)細胞です。M細胞には、管腔側に存在する抗原を取り込み、リンパ濾胞に面した側基底面に輸送する『抗原トランスサイトーシス』と呼ばれる細胞内輸送の仕組みが発達しています。しかしながら、その分子基盤については、細胞の発見から約40年近く手つかずのままでした。 私達はこれまでに、M細胞に強く発現するGlycoprotein 2 (GP2)という膜蛋白質が、サルモネラ菌などI型線毛を有する細菌の取り込みを促進することや、M細胞の分化メカニズムを明らかにしてきました(Nature 2009 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19907495, Nature Immunol. 2012 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22706340)。M細胞欠損マウスでは、サルモネラ菌に対する粘膜免疫応答が起こりにくくなることから、M細胞を介した菌体の取り込みが抗原特異的な粘膜免疫応答の発動に重要な役割を果たすことを証明しました。その一方で、感染門戸としてのM細胞の重要性や、細胞内輸送の仕組みについて未だ不明な点が多く残されています。そこで本研究ではM細胞に発現する病原体の受容体と細胞内輸送に関わる分子群の同定を試みます。さらにはM細胞に発現する抗原取り込み分子を標的としてワクチンをデザインすることで、安全かつ効率的な“粘膜ワクチン”の開発を目指します。

2.腸内細菌による免疫制御機構の解明

ヒトの体表や粘膜には体細胞の総数を遙かに超える共生菌が定着しており、生命恒常性の維持に重要な役割を果たしています。我々は体細胞と共生菌から形成される「超生命体Superorganism」と呼ぶことができます。特にヒト腸管には数十兆個にも達する細菌が棲息しており、これら腸内細菌には、上皮バリア機能を高めたり、腸管免疫系の発達を促したりする作用があります(Nature 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21270894, Nat. Chem. Biol. 2014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24838170)。腸内細菌は、食物繊維や難消化性デンプンを活発に発酵分解し、低分子の代謝物を産生します。我々は、腸内細菌によって作られる酪酸が腸管に存在する制御性T細胞の誘導を促すことを見出してきました(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24226770)。本研究プロジェクトでは、腸内細菌による免疫調節機構を明らかにすることで、炎症性腸疾患や関節リウマチ炎など様々な炎症関連疾患の病態解明と腸内細菌を標的とした新規治療法の開発を目指します。

  • 自然免疫制御分野
  • 粘膜共生学分野
  • 粘膜バリア学分野
  • 粘膜ワクチン学分野
  • 臨床ワクチン学分野
  • 東京大学
  • 東京大学 医科学研究
  • HanaVax