発表論文

 

2017

1. Miyake K, Shibata T, Ohto U, Shimizu T. Emerging roles of the processing of nucleic acids and Toll-like receptors in innate immune responses to nucleic acids. J Leukoc Biol. 2017, 101:135-142

2. Morita N, Yamai I, Takahashi K, Kusumoto Y, Shibata T, Kobayashi T, Nonaka MI, Ichimonji I, Takagi H, Miyake K, Takamura SA. C4b binding protein negatively regulates TLR1/2 response. Innate Immun. 2017, 23:11-19

3. Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, Iizuka-Koga M, Tsuboi H, Hayashida JN, Ishiguro N, Yamauchi M, Sumida T, Nakamura S. Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. Sci. Rep. 2017, 7:42413

4. Pohar J, Yamamoto C, Fukui R, Cajnko MM, Miyake K, Jerala R, Benčina M. Selectivity of Human TLR9 for Double CpG Motifs and Implications for the Recognition of Genomic DNA. J. Immunol. 198:2093-2104

5. Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Saitoh SI, Sato R, Miyake K. The protective effect of the anti-Toll-like receptor 9 antibody against acute cytokine storm caused by immunostimulatory DNA. Sci. Rep. 7:44042

ページの先頭に戻る

 

2016

1. Fukui R, Kanno A, Miyake K. Type I IFN Contribute to the Phenotypes of Unc93b1D34A/D34A Mice by Regulating TLR7 Expression in B Cells and Dendritic Cells. J. Immunol. 2016, 196:416-427

概要:Unc93b1D34A/D34Aマウス (D34Aマウス)はTLR7とTLR9の応答バランスが破綻し、TLR7が過剰応答することによって致死的な自然炎症が誘導されます。D34Aマウスの表現型に影響を与える因子を調べるため、各種サイトカインやインターフェロンの関与を調べたところ、I型インターフェロン受容体 (IFNAR1)をノックアウトしたD34Aマウスでは表現型が緩和されました。
 I型インターフェロンのシグナルは、B細胞におけるTLR7の発現維持に必要であるとの報告がなされています。IFNAR1をノックアウトしたD34AマウスにおいてもB細胞のTLR7発現量が低下し、TLR7リガンドに対する応答性が減弱していました。さらに、D34Aマウスの脾臓ではTLR7陽性樹状細胞の増加が認められますが、I型インターフェロンシグナルの欠損により、TLR7陽性樹状細胞の割合が減少しました。
  以上より、I型インターフェロンシグナルはB細胞と樹状細胞において異なる様式でTLR7の発現量を維持し、TLR7依存的な炎症に関わっていることが示唆されました。

2. Pelka K, Shibata T, Miyake K, Latz E. Nucleic acid-sensing TLRs and autoimmunity: novel insights from structural and cell biology. Immunol. Rev. 2016, 269:60-75

3. Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yamamoto S, Hamashima T, Ishii Y, Tanaka M, Suganami T, Sasahara M, Miyake K, Takatsu K. Isoliquiritigenin Attenuates Adipose Tissue Inflammation in vitro and Adipose Tissue Fibrosis through Inhibition of Innate Immune Responses in Mice. Sci. Rep. 2016, 6:23097

4. Tanji H, Ohto U, Motoi Y, Shibata T, Miyake K, Shimizu T. Autoinhibition and relief mechanism by the proteolytic processing of Toll-like receptor 8. PNAS 2016, 113:3012-3017

5. Shibata T, Ohto U, Nomura S, Kibata K, Motoi Y, Zhang Y, Murakami Y, Fukui R, Ishimoto T, Sano S, Ito T, Shimizu T, Miyake K. Guanosine and its modified derivatives are endogenous ligands for TLR7. Int. Immunol. 2016, 28:211-222

6. Honda S, Sato K, Totsuka N, Fujiyama S, Fujimoto M, Miyake K, Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shibuya A. Marginal zone B cells exacerbate endotoxic shock via interleukin-6 secretion induced by Fcα/μR-coupled TLR4 signalling. Nat. Commun. 2016, 7:11498

7. Maekawa S, Ohto U, Shibata T, Miyake K, Shimizu T. Crystal structure of NOD2 and its implications in human disease. Nat. commun. 2016, 7:11813

8. Thomas Jennings R, Odkhuu E, Nakashima A, Morita N, Kobayashi T, Yamai I, Tanaka M, Suganami T, Haga S, Ozaki M, Watanabe Y, Nagai Y, Takatsu K, Kikuchi-Ueda T, Ichimonji I, Ogawa Y, Takagi H, Yamazaki T, Miyake K, Akashi-Takamura S. Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein. Int. Immunol. 2016, 28:503-512

9. Zhang Z, Ohto U, Shibata T, Krayukhina E, Taoka M, Yamauchi Y, Tanji H, Isobe T, Uchiyama S, Miyake K, Shimizu T. Structural Analysis Reveals that Toll-like Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single-Stranded RNA. Immunity 2016, 45:737-748

ページの先頭に戻る

 

2015

1. Chan MP, Onji M, Fukui R, Kawane K, Shibata T, Saitoh S, Ohto U, Shimizu T, Barber GN, Miyake K. DNase II-dependent DNA digestion is required for DNA sensing by TLR9. Nat. Commun. 2015, 6:Article number 5853, doi:10.1038/ncomms6853

概要:Toll-like receptor9 (TLR9)は一本鎖DNAを認識して、免疫応答を惹起する自然免疫系の担当分子です。TLR9が認識するDNAは細菌やウイルスなどの病原体に由来するものの他に、宿主に由来するものも存在します。したがって、TLR9のDNA認識メカニズムの解明は感染症や自己免疫疾患などを理解する上で、重要な研究課題であると考えられています。
 今回我々は、DNAを分解する酵素であるDNaseIIが、TLR9によるDNA認識に関わっていることを発見いたしました。DNaseIIを欠損したマウスから誘導した樹状細胞は、人工的なTLR9リガンドとして知られているCpG-ODNのうち、CpG-Aと呼ばれるタイプのリガンドへの応答性が減弱します。一方、CpG-Bと呼ばれるタイプのリガンドへの応答性に変化は見られませんでした。これらのCpG-ODNはどちらも20塩基程度のDNAですが、CpG-Aは中央部がDNaseIIによって切断されるような構造を持っています。DNaseIIが欠損するとCpG-Aが切断されなくなる可能性を考え、試験管内でDNaseIIによるCpG-Aの切断実験を行ったところ、概ね半分程度の長さになることがわかりました。そこで、11塩基から13塩基程度の長さを持つCpG-Aの3'側で樹状細胞を刺激したところ、DNaseIIの有無に関わらずTLR9の応答性を見ることができました。CpG-Aは複合体を形成しやすいことが知られているため、そのままではTLR9に認識されづらいと予想されます。以上の結果から、DNaseIIにはDNAリガンドを切断することで、TLR9に認識されやすい構造にする働きがあると結論づけました。
 さらに、DNaseIIはCpG-ODNのような人工的なリガンドだけではなく、細菌由来のDNAといった天然のリガンドに対するTLR9の応答にも関わっていることが証明されました。今後はDNaseIIがTLR9の応答に与える機能を検討していくことで、TLR9が影響を及ぼす感染症や、ワクチンのアジュバント開発などにおいて新たな知見が得られると期待されます。

2. Kanno A, Tanimura N, Ishizaki M, Ohko K, Motoi Y, Onji M, Fukui R, Shimozato T, Yamamoto K, Shibata T, Sano S, Sugahara-Tobinai A, Takai T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh S, Miyake K. Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases. Nat. Commun. 2015, 6:Article number 6119, doi:10.1038/ncomms7119

概要:Toll like receptor 7(TLR7)は外来微生物由来の一本鎖RNAを認識することで生体防御に関わっています。しかし、自己に由来するRNAにも応答し炎症を引き起こす可能性が指摘されています。実際に、全身性エリテマトーデスモデルマウスにおいて、核酸に対する自己抗体の産生にTLR7が関わっていることが報告されています。また当研究室では、TLRの局在を制御する分子Unc93B1のノックインマウス(Unc93b1D34A/D34Aマウス)がTLR7の自発的な過剰応答によって、脾腫や肝炎、血小板減少症などの病態を引き起こすことを見出しています。そのため、TLR7の応答は厳密に制御される必要があります。自己核酸はヌクレアーゼによって速やかに分解されるが、病原体由来の核酸は菌体膜やウイルス粒子などによって分解を免れ、エンドリソソームにまで到達します。したがって、TLR7は細胞内のエンドリソソームでのみ核酸を認識することで、自己核酸への応答を抑制していると考えられてきました。
 我々は生体内のTLR7の挙動を精査するために、TLR7に対するモノクローナル抗体を樹立しました。抗TLR7抗体を用いて、内在性TLR7の発現を解析したところ、マクロファージや樹状細胞表面にも発現していることが明らかになりました。TLR7の細胞表面発現はUnc93B1機能欠損マウスである3dマウスでは検出されません。そのため、Unc93B1がTLR7の細胞表面発現にも必須であると考えられます。さらに、骨髄細胞から誘導したマクロファージ及び樹状細胞におけるTLR7依存的サイトカイン産生を、この抗体は濃度依存的に抑制することも見出しています。そこで、抗TLR7抗体が、TLR7依存性の病態を制御するのかを検討するために、Unc93b1D34A/D34Aマウスへの継続的な抗TLR7抗体投与を行いました。その結果、コントロール抗体投与群と比較して、抗TLR7抗体投与群では血小板減少や脾腫、肝炎が有意に改善されました。
 従来、TLR7は細胞内部にのみ存在するとされていたため、抗体医薬を外から加えても、抑制はできないと予想されていました。しかし、我々の研究結果ではTLR7は細胞表面にも存在し、これを標的とした抗体によってTLR7応答を制御しうることを示すことができました。

3. Tanji H, Ohto U, Shibata T, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Miyake K, Shimizu T. Toll-like receptor 8 senses degradation products of single-stranded RNA. Nat Struct Mol Biol. 2015, 22:109-115

4. Nündel K, Green NM, Shaffer AL, Moody KL, Busto P, Eilat D, Miyake K, Oropallo MA, Cancro MP, Marshak-Rothstein A. Cell-intrinsic expression of TLR9 in autoreactive B cells constrains BCR/TLR7-dependent responses. J. Immunol. 2015, 194:2504-2512

5. Ohto U, Shibata T, Tanji H, Ishida H, Krayukhina E, Uchiyama S, Miyake K, Shimizu T. Structural basis of CpG and inhibitory DNA recognition by Toll-like receptor 9. Nature 2015, 520:702-705

6. Kimura T, Endo S, Inui M, Saitoh S, Miyake K, Takai T. Endoplasmic Protein Nogo-B (RTN4-B) Interacts with GRAMD4 and Regulates TLR9-Mediated Innate Immune Responses. J. Immunol. 2015, 194:5426-5436

7. Pohar J, Lainšček D, Fukui R, Yamamoto C, Miyake K, Jerala R, Benčina M. Species-Specific Minimal Sequence Motif for Oligodeoxyribonucleotides Activating Mouse TLR9. J. Immunol. 2015, 195:4396-4405

ページの先頭に戻る

2014

1. Tanimura N, Saitoh SI, Ohto U, Akashi-Takamura S, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K. The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of the TLR4/MD2 complex at the plasma membrane. Int. Immunol. 2014, 26:307-314

2. Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Kanno A, Shibata T, Tanimura N, Saitoh S, Miyake K. Roles of the cleaved N-terminal TLR3 fragment and cell surface TLR3 in double-stranded RNA sensing. J. Immunol. 2014, 193:5208-5217

3. Huh JW, Shibata T, Hwang M, Kwon EH, Jang MS, Fukui R, Kanno A, Jung DJ, Jang MH, Miyake K, Kim YM. UNC93B1 is essential for the plasma membrane localization and signaling of Toll-like receptor 5. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014, 111:7072-7077

4. Motoi Y, Shibata T, Takahashi K, Kanno A, Murakami Y, Li X, Kasahara T, Miyake K. Lipopeptides are signaled by Toll-like receptor 1, 2 and 6 in endolysosomes. Int. Immunol. 2014, 26:563-573

5. Miyake K, Kaisho T. Homeostatic inflammation in innate immunity. Curr Opin Immunol. 2014, 30:85-90

6. Latz E, Miyake K. Editorial overview: Special section: effects of endogenous immune stimulants: from a defence system against infection to a homeostatic mechanism linking metabolism with inflammation. Curr Opin Immunol. 2014, 30:viii-ix

7. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 positively regulates TLR7 responses in dendritic cells by facilitating RNA transportation to lysosomes. Int. Immunol. 2014, doi: 10.1093/intimm/dxu086 [Epub ahead of print]

ページの先頭に戻る

2013

1. Yamakawa N, Ohto U, Akashi-Takamura S, Takahashi K, Saitoh SI, Tanimura N, Suganami T, Ogawa Y, Shibata T, Shimizu T, Miyake K. Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A. Int. Immunol. 2013, 25:45-52

2. Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh SI, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K. Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in an intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage and RNA sensing. International Immunology 2013, 25:413-422

概要:TLR7は核酸認識系TLRの1つであり、生体防御機構に重要な分子です。従来より、TLR7の応答性はRNaseやUnc93 homolog B1(Unc93B1)、cathepsinによって適切に制御されていることが示されています。しかし、内在性TLR7がどのように応答性を制御されているのか解析されていません。また、切断されたTLR7がTLR7応答に重要であることは示唆されていましたが、TLR7が切断されるアミノ酸領域は明らかにされていないため、切断されたN末端側フラグメント(TLR7N)やC末端側フラグメント(TLR7C)の役割は未知のままでした。
そこでまず、我々は内在性TLR7を検出するために、抗マウスTLR7モノクローナル抗体(anti-TLR7 mAb)の作製に取り組み、実用的な抗TLR7抗体としては世界で初めて樹立することに成功しました。さらに、TLR7CをN末端アミノ酸配列解析を行うことによって、TLR7が切断されるアミノ酸領域を決定しました。この解析結果からanti-TLR7 mAbはTLR7Nを認識する抗体であることを見出しました。しかし、anti-TLR7 mAbで内在性TLR7を免疫沈降したところ、TLR7NだけではなくTLR7Cも検出されました。そこで、我々はTLR7NとTLR7Cの結合に関わる要素としてジスルフィド結合の可能性を検討し、非還元処理下によるTLR7検出を行ったところ、切断型TLR7は検出されませんでした。次に我々は、ジスルフィド結合のシステイン残基を精査するために、4つのシステイン残基(C98、C445、C475、C722)を候補として挙げ、これらシステイン残基をセリン残基に置換した変異体(C98S、C445S、C475S、C722S)を作製しました。その結果、C98SおよびC475Sでは切断型TLR7は検出されず、そのTLR7応答も消失しました。また、切断型TLR7とTLR7応答の関連について考察するためにTLR7の切断アミノ酸領域を欠損させた変異型を作製したところ、切断型TLR7は消失し、相関してTLR7リガンド刺激による応答性も欠失することを認めました。したがって、我々はTLR7NとTLR7Cのジスルフィド結合を有したTLR7が細胞外ドメイン領域内で切断され、その切断されたTLR7がTLR7の機能に必須であることを示しました。

3. Tanji H, Ohto U, Shibata T, Miyake K, Shimizu T. Structural Reorganization of the Toll-Like Receptor 8 Dimer Induced by Agonistic Ligands. Science2013, 339:1426-1429

4. Onji M, Kanno A, Saitoh SI, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K. An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing. Nat. Commun.2013, 4:Article number 1949, doi:10.1038/ncomms2949

概要:Toll様受容体9 (TLR9) は病原体由来のDNAを認識する受容体です.宿主由来の自己DNAに対する不必要な免疫応答を誘起しないために,TLR9は自己DNAに暴露されにくい細胞内にのみ局在し,細胞内器官であるエンドリソソームにおいて細胞外ドメインのN末端フラグメント (TLR9N) が切り離されたTLR9 (TLR9C) のみが下流へシグナルを伝達できると報告されてきました.我々は,新規に作成した抗マウスTLR9抗体の解析によって,脾臓由来の樹状細胞の表面にはTLR9が多く発現することを証明しました.さらにTLR9が切断された後も,TLR9NはTLR9Cと結合していることを証明しました.TLR9を欠損させた樹状細胞に,TLR9C単独ではなくTLR9CとTLR9Nを共発現させた時に初めて,TLR9によるリガンド応答が確認されました.これらの結果から,TLR9が切断された後にTLR9NとTLR9Cが結合した構造体こそがDNAに応答する受容体であることが証明されました.

5. Kawashima T, Kosaka A, Yan H, Guo Z, Uchiyama R, Fukui R, Kaneko D, Kumagai Y, You DJ, Carreras J, Uematsu S, Jang MH, Takeuchi O, Kaisho T, Akira S, Miyake K, Tsutsui H, Saito T, Nishimura I, Tsuji NM. Double-stranded RNA of intestinal commensal but not pathogenic bacteria triggers production of protective interferon-β. Immunity 2013, 38: 1187-97.

6. Miyake K, Onji M. Endocytosis-free DNA sensing by cell surface TLR9 in neutrophils: rapid defense with autoimmune risks. Eur. J. Immunol.2013, 43: 2006-9.

7. Kayagaki N, Wong MT, Stowe IB, Ramani SR, Gonzalez LC, Akashi-Takamura S, Miyake K, Zhang J, Lee WP, Muszyński A, Forsberg LS, Carlson RW, Dixit VM. Noncanonical inflammasome activation by intracellular LPS independent of TLR4. Science 2013, 341:1246-9.

ページの先頭に戻る

2012

1. Ryutaro Fukui and Kensuke Miyake. Controlling systems of nucleic acid sensing-TLRs restrict homeostatic inflammation. Exp. Cell Res. 2012, 318:1461-1466.

2. Shibata T, Takemura N, Motoi Y, Goto Y, Karuppuchamy T, Izawa K, Li X, Akashi-Takamura S, Tanimura N, Kunisawa J, Kiyono H, Akira S, Kitamura T, Kitaura J, Uematsu S, Miyake K. PRAT4A-dependent expression of cell surface TLR5 on neutrophils, classical monocytes and dendritic cells. Int. Immunol. 2012, 24:613-623.

3. Ohto U, Yamakawa N, Akashi-Takamura S, Miyake K, Shimizu T. Structural analyses of human Toll-like receptor 4 polymorphisms D299G and T399I. J Biol Chem.2012, 287:40611-7

ページの先頭に戻る

2011

1. Ryutaro Fukui, Shin-Ichiroh Saitoh, Atsuo Kanno, Masahiro Onji, Takuma Shibata, Akihiko Ito, Morikazu Onji, Mitsuru Matsumoto, Shizuo Akira, Nobuaki Yoshida, and Kensuke Miyake. Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating TLR7- and TLR9-trafficking. Immunity 2011, 35:1-13.

概要:当研究室では、相反的なTLR7/TLR9バランスが生体内に与える影響を検討するため、Unc93 homolog B1 (Unc93B1)にD34A変異を持つノックインマウス(D34Aマウス)を作製いたしました。このマウスはUnc93B1によるTLR7とTLR9の応答バランス制御が機能しなくなるため、TLR7の応答性が亢進し、TLR9の応答性が減弱いたします。その結果として、脾腫、肝炎、血小板減少など多彩な表現型を自然に呈して死に至ります。
 D34Aマウスの体内ではT細胞が異常に活性化され、ICOSなどの発現増強、Th1およびTh17細胞への分化亢進などが確認されます。このようなT細胞の活性化はB細胞依存的なものであり、成熟B細胞を欠損させたマウスではT細胞の活性化が起こらず、脾腫などの表現型も見られませんでした。これらのことから、TLR7依存的に活性化されたB細胞がT細胞を活性化し、表現型につながっていることが示唆されました。ただし、一部の表現型はB細胞の欠損によっても残ることから、ミエロイド系細胞の影響も考えられます。
 D34Aマウスの解析から「相反的なTLR7/TLR9バランス」の役割を考えますと、内因性の核酸リガンドを基盤とする「自然炎症」を、不可逆的・致死的な段階へ移行させないようにするものであることが示唆されます。今後は詳細な分子メカニズムの解明と、各種表現型に関わる因子の同定に発展させることが重要です。

2. Shibata T, Motoi Y, Tanimura N, Yamakawa N, Akashi-Takamura S, Miyake K. Intracellular TLR4/MD-2 in macrophages senses Gram-negative bacteria and induces a unique set of LPS-dependent genes. Int. Immunol. 2011, 23:503-510.

ページの先頭に戻る

2010

1. Hirai M, Kadowaki N, Kitawaki T, Fujita H, Takaori-Kondo A, Fukui R, Miyake K, Maeda T, Kamihira S, Miyachi Y, Uchiyama T. Bortezomib suppresses function and survival of plasmacytoid dendritic cells by targeting intracellular trafficking of Toll-like receptors and endoplasmic reticulum homeostasis. Blood 2010, 117:500-9.

2. Murata A, Okuyama K, Sakano S, Kajiki M, Hirata T, Yagita H, Zúñiga-Pflücker JC, Miyake K, Akashi-Takamura S, Moriwaki S, Niida S, Yoshino M, Hayashi S. A Notch ligand, Delta-like 1 functions as an adhesion molecule for mast cells. J. Immunol. 2010, 185:3905-12.

3. Yamazaki K, Yamazaki T, Taki S, Miyake K, Hayashi T, Ochs HD, Agematsu K. Potentiation of TLR9 responses for human naïve B-cell growth through RP105 signaling. Clin Immunol. 2010, 135:125-136.

ページの先頭に戻る

2009

1. Ryutaro Fukui, Shin-ichiro Saitoh, Fumi Matsumoto, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, Koichi Tabeta, Bruce Beutler, and Kensuke Miyake. Unc93B1 biases Toll-like receptor responses to nucleic acid in dendritic cells towards DNA- but against RNA-sensing. J. Exp. Med. 2009, 206:1339-1350.

概要:Unc93 homolog B1 (Unc93B1)はTLR3, TLR7, TLR9に結合し、刺激に応じて反応の場に運搬することで、これら核酸認識系TLRの応答性を補完していることが知られています (Tabeta et al., 2006, Brinkmann et al., 2007, Kim et al., 2008)。我々はcDNAライブラリを用いたfunctional cloningの結果、TLR7の応答性を補完する分子としてUnc93 homolog B1 (Ung93B1)を独自に同定いたしました。さらに、Unc93B1の機能部位について精査した結果、34番目のアスパラギン酸を中心とした特定のアミノ酸を変異させることにより、TLR7の応答性が亢進し、TLR9の応答性が減弱することが明らかとなりました。これらは、RNA (TLR7) とDNA (TLR9)に対する応答性がUnc93B1によって相反的に制御されている可能性を示唆しています。
 自己免疫疾患にはTLR7やTLR9が関わっているとの報告がなされていますが、現時点ではTLRの相反的な応答バランス制御という概念は確立されておりません。今回の研究結果は、自然免疫における新概念の確立と、自己免疫疾患発症メカニズムの解明に迫る知見をもたらす可能性があります。

2. Tsukamoto Y, Nagai Y, Kariyone A, Shibata T, Kaisho T, Akira S, Miyake K, Takatsu K. Toll-like receptor 7 cooperates with IL-4 in activated B cells through antigen receptor or CD38 and induces class switch recombination and IgG1 production. Molecular Immunology. 2009, 46:1278-1288.

3. Saitoh S, Miyake K. Regulatory molecules required for nucleotide-sensing Toll-like receptors. Immunological Reviews. 2009, 227:32-43.

ページの先頭に戻る

 

2008

1. Matsumoto F, Saitoh S, Fukui R, Kobayashi T, Tanimura N, Konno K, Kusumoto Y, Akashi-Takamura S, Miyake K. Cathepsins are required for Toll-like receptor 9 responses. Biochem Biophys Res Commun. 2008, 367:693-699.

概要:TLR9の応答に必要な分子の同定を目的として、cDNAライブラリを用いたfunctional cloningを行った。その結果、カテプシンBおよびカテプシンL(Cathepsin B, Cathepsin L)がTLR9の応答に必要な分子であることが明らかとなった。カテプシン阻害剤を用いた実験により、カテプシンはTLR9の細胞内移動ではなくCpG-ODNとの結合に働いていることが示された。なお、カテプシンはTLR9のみならず、TLR3やTLR7といった核酸認識系TLRの応答性にも寄与している。


2. Tanimura N, Saitoh S, Matsumoto F, Akashi-Takamura S, Miyake K. Roles for LPS-dependent interaction and relocation of TLR4 and TRAM in TRIF-signaling. Biochem Biophys Res Commun. 2008, 368:94-99.

3. Kikuchi Y, Koarada S, Nakamura S, Yonemitsu N, Tada Y, Haruta Y, Morito F, Ohta A, Miyake K, Horiuchi T, Nagasawa K. Increase of RP105-lacking activated B cells in the peripheral blood and salivary glands in patients with Sjögren's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2008 6:5-12.

4. Shawkat S, Karima R, Tojo T, Tadakuma H, Saitoh SI, Akashi-Takamura S, Miyake K, Funatsu T, Matsushima K. Visualization of the molecular dynamics of LPS on the plasma membrane of murine macrophages by TIRFM. J. Biol. Chem. 2008.

5. Kobayashi, T., K. Takahashi, Y. Nagai, T. Shibata, M. Otani, S. Izui, S. Akira, Y. Gotoh, H. Kiyono, and K. Miyake. 2008. Tonic B cell activation by Radioprotective105/MD-1 promotes disease progression in MRL/lpr mice. Int. Immunol. 20:881-891.

6. Hiratsuka S, Watanabe A, Sakurai Y, Akashi-Takamura S, Ishibashi S, Miyake K, Shibuya M, Akira S, Aburatani H, Maru Y: The S100A8-serum amyloid A3-TLR4 paracrine cascade establishes a pre-metastatic phase. Nat Cell Biol. 2008.

7. Kiyokawa T, Akashi-Takamura S, Shibata T, Matsumoto F, Nishitani C, Kuroki Y, Seto Y, Miyake K: A single base mutation in the PRAT4A gene reveals differential interaction of PRAT4A with Toll-like receptors. Int Immunol. 2008.

ページの先頭に戻る