東京大学医科学研究所

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発表論文解説

免疫寛容はTRAF6が指令する胸腺ストローマの形成に依存する

Science, 308, 248-251 (2005)
秋山泰身、前田紫緒里、山根さやか、荻野香織、笠井道之、梶浦史子、 松本満、井上純一郎
癌・細胞増殖部門分子発癌分野
Akiyama, T., Maeda, S., Yamane, S., Ogino, K., Kasai, M., Kajiura, F., Matsumoto, M., and Inoue, J. Dependence of Self-tolerance on TRAF6-directed Development of Thymic Stroma. Science, 308, 248-251 (2005)

胸腺は獲得免疫応答に必要なT 細胞を産生する器官である。骨髄造血幹細胞由来の前駆細胞は胸腺に移入後、T細胞へと分化する。その際、自己の主要組織適合抗原を認識し(正の選択)、自己由来のタンパク質を認識しない(負の選択)T細胞が選択される。胸腺での負の選択機構は免疫学における根幹の概念の1つであるだけでなく、自己免疫疾患発症の抑制に重要であると考えられているが、その分子機構の詳細は未だ不明な点が多い。最近我々は、細胞内シグナル伝達因子TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6)が胸腺髄質上皮細胞に依存的な負の選択機構に必須なタンパク質であることを発見した。

TRAF6は細胞表面レセプターからのシグナルを伝達し、NF-BやAP-1などの転写因子を活性化することで細胞の増殖や分化を誘導する。TRAF6欠損マウスの胸腺は野生型に比べ萎縮しており、免疫組織染色法を用いた実験から、胸腺髄質上皮細胞の分化に異常を有することが判明した。胸腺髄質上皮細胞は、通常は末梢組織だけで発現するタンパク質(例えばインシュリンなど)を異所的に発現し、直接あるいは樹状細胞を介し間接的にT細胞へ提示することで、自己組織由来の抗原を認識するT細胞を除去すると考えられている。TRAF6欠損マウスは胸腺髄質上皮細胞の分化異常のため、これら自己反応性T細胞の除去が不完全になると予想した。実際、TRAF6欠損胸腺では末梢組織に特異的なタンパク質の異所的発現が激減している。またTRAF6欠損マウスの肺、肝臓、膵臓、腎臓には自己免疫反応が原因と思われる炎症性細胞浸潤が認められた。胸腺髄質上皮細胞内におけるTRAF6の欠損が自己免疫反応を誘起していることを検証するために、TRAF6欠損胎仔胸腺からリンパ球を除いた胸腺ストローマを、胸腺を持たないヌードマウスに移植する実験を行なった(図)。この移植マウスは胸腺ストローマでのみTRAF6が欠損した状態になり、正常な前駆細胞が移植先のマウスから供給されることになる。TRAF6欠損胸腺ストローマを移植されたマウスでは肺、肝臓、膵臓、腎臓における炎症性細胞浸潤が認められ、さらに自己組織に対する抗体が検出された(図)。これらの結果より、TRAF6は胸腺髄質上皮細胞においてその分化を誘導し、自己反応性T細胞を除去することで自己免疫寛容を誘導していると結論した。ではTRAF6はどのような分子メカニズムで胸腺髄質上皮細胞を分化させているのか。TRAF6欠損胸腺髄質上皮細胞ではNF-Bファミリーに属するRelBの発現が減少している。RelB欠損マウスでも同様に胸腺髄質の構築異常や自己免疫が認められる。すなわち胸腺髄質上皮細胞の分化には、TRAF6シグナルの活性化によるRelBの発現誘導が重要であると考えられが、さらなる詳細な解析が必要である。また胸腺髄質上皮細胞におけるTRAF6関連シグナルを詳しく解析することにより、負の選択の分子機構の解明、さらには自己免疫疾患発症の分子機構解明や治療法の開発が期待される。

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