東京大学医科学研究所

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発表論文解説

成人T細胞白血病リンパ腫における遺伝子異常の解明

Nature Genetics
Keisuke Kataoka1, Yasunobu Nagata1,25, Akira Kitanaka2,25, Yuichi Shiraishi3,25, Teppei Shimamura4,25, Jun-ichirou Yasunaga5,25, Yasushi Totoki6,25, Kenichi Chiba3, Aiko Sato-Otsubo1, Genta Nagae7, Ryohei Ishii8, Satsuki Muto9, Shinichi Kotani1, Yosaku Watatani1, June Takeda1, Masashi Sanada1,10, Hiroko Tanaka3, Hiromichi Suzuki1, Yusuke Sato1, Yusuke Shiozawa1, Tetsuichi Yoshizato1, Kenichi Yoshida1, Hideki Makishima1, Masako Iwanaga11, Guangyong Ma5, Kisato Nosaka12, Masakatsu Hishizawa13, Hidehiro Itonaga14, Yoshitaka Imaizumi15, Wataru Munakata16, Hideaki Ogasawara17, Toshitaka Sato17, Ken Sasai17, Kenzo Muramoto17, Marina Penova18, Takahisa Kawaguchi18, Hiromi Nakamura6, Natsuko Hama6, Kotaro Shide2, Yoko Kubuki2, Tomonori Hidaka2, Takuro Kameda2, Tsuyoshi Nakamaki19, Ken Ishiyama20, Shuichi Miyawaki21, Sung-Soo Yoon22, Kensei Tobinai16, Yasushi Miyazaki15, Akifumi Takaori-Kondo13, Fumihiko Matsuda18, Kengo Takeuchi23, Osamu Nureki8, Hiroyuki Aburatani7, Toshiki Watanabe9, Tatsuhiro Shibata6,24, Masao Matsuoka5, Satoru Miyano3, Kazuya Shimoda2,26, & Seishi Ogawa1,26
1 Department of Pathology and Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan 2 Department of Gastroenterology and Hematology, Faculty of Medicine, University of Miyazaki, Miyazaki, Japan 3 Laboratory of DNA Information Analysis, Human Genome Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan 4 Division of Systems Biology, Center for Neurological Disease and Cancer, Graduate School of Medicine, Nagoya University, Aichi, Japan 5 Laboratory of Virus Control, Institute for Virus Research, Kyoto University, Kyoto, Japan 6 Division of Cancer Genomics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan 7 Genome Science Division, Research Center for Advanced Science and Technology, The University of Tokyo, Tokyo, Japan 8 Department of Biological Sciences, Graduate School of Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan 9 Graduate School of Frontier Sciences, The University of Tokyo, Tokyo, Japan 10 Department of Advanced Diagnosis, Clinical Research Center, Nagoya Medical Center, Aichi, Japan 11 Department of Frontier Life Science, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Science, Nagasaki, Japan 12 Department of Hematology, Kumamoto University School of Medicine, Kumamoto, Japan 13 Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan 14 Department of Hematology, Sasebo City General Hospital, Sasebo, Japan 15 Department of Hematology, Atomic Bomb Disease and Hibakusya Medicine Unit, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki University, Nagasaki, Japan 16 Department of Hematology, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan 17 KAN Research Institute, Inc., Kobe, Japan 18 Center for Genomic Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan 19 Division of Hematology, Department of Medicine, Showa University School of Medicine, Tokyo, Japan 20 Department of Hematology and Oncology, Kanazawa University Hospital, Kanazawa, Japan 21 Division of Hematology, Department of Internal Medicine, Tokyo Metropolitan Ohtsuka Hospital, Tokyo, Japan 22 Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea 23 Pathology Project for Molecular Targets, Cancer Institute, Japanese Foundation for Cancer Research, Tokyo, Japan. 24 Laboratory of Molecular Medicine, Human Genome Center, The institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan 25 These authors equally contributed to this study. 26 These authors jointly directed this work.
Integrated molecular analysis of adult T-cell leukemia/lymphoma

成人T細胞白血病・リンパ腫(adult T-cell leukemia lymphoma: ATL)は、日本を主要な流行地域の一つとするヒトT細胞白血病ウイルス1型(human T-cell leukemia virus type-1: HTLV-1)感染によって生じる極めて悪性度の高い血液がんの一つです。乳児期にHTLV-1ウイルスに感染したT細胞に、数十年間にわたってさまざまな遺伝子の変化が生ずることによってATLの発症に至ると考えられていますが、従来こうした遺伝子の変異については多くが不明のままでした。
 今回、京都大学大学院医学研究科 腫瘍生物学 小川誠司 教授、宮崎大学医学部 内科学講座消化器血液学分野(第二内科)下田和哉 教授、東京大学医科学研究所附属ヒトゲノム解析センター 宮野悟 教授、国立がん研究センター研究所 がんゲノミクス研究分野 柴田龍弘 分野長、京都大学ウイルス研究所 ウイルス制御研究領域 松岡雅雄 教授、東京大学大学院新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻 渡邉俊樹 教授を中心とする研究チームは、約400例のATL症例の大規模な遺伝子解析を行い、ATLの遺伝子異常の全貌を解明することに成功しました。本研究では、全エクソン解析・全ゲノム解析・トランスクリプトーム解析などの次世代シーケンサーを用いた解析およびマイクロアレイを用いたコピー数異常やDNAメチル化の解析を組み合わせて、さまざまな遺伝子の異常を包括的に明らかにしました。この大規模なデータ解析は、東京大学医科学研究所附属ヒトゲノム解析センターと共同でスーパーコンピュータ「京」を利用することにより可能となりました。
 今回の研究の主な成果は以下の点です。
① 最先端の遺伝子解析手法とスーパーコンピューティングを用いた統合的な解析によって、これまで同定されていなかった多数の新規の異常を含むATLの遺伝子異常の全体像の解明に成功しました。
② 今回同定された異常は、PLCG1、PRKCB、CARD11、VAV1、IRF4、FYN、CCR4、CCR7などの機能獲得型変異、CTLA4-CD28、ICOS-CD28などの融合遺伝子、CARD11、IKZF2、TP73などの遺伝子内欠失などからなります。これらの異常は、T細胞受容体シグナルの伝達をはじめとする、T細胞の分化・増殖などのT細胞の機能に深く関わる経路や、がん免疫からの回避に関わる経路に生じており、こうした異常によって正常なT細胞の機能が障害される結果、T細胞のがん化が生じてATLの発症に至ると考えられました。
③ 特に、ホスホリパーゼCやプロテインキナーゼC、FYNキナーゼ、ケモカイン受容体など、同定された変異分子の多くが新規治療薬剤の開発に向けた有望な標的と考えられました。
 本研究は、ATLについて行われた過去最大規模の遺伝子解析研究です。さまざまな手法を組み合わせることにより包括的にATLの遺伝子異常を明らかにすることに成功しました。本研究の結果は、ATLの病気の仕組みの解明に大きな進展をもたらすのみならず、今後、本疾患を克服するための診断や治療への応用が期待されます。
 本研究は、厚生労働省ならびに2015年度からは日本医療研究開発機構(AMED)の「革新的がん医療実用化研究事業」、科学研究費助成事業 新学術領域研究(22134006)、HPCI戦略プログラム利用研究(hp140230)、国立がん研究センター研究開発費(26-A-6)の支援を受けて行われたもので、その成果は、2015年10月6日付で国際科学誌「Nature Genetics」電子版にて公開されます。