東京大学医科学研究所

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発表論文解説

がん細胞が免疫から逃れるメカニズムの解明 −免疫チェックポイント阻害剤の効果予測への応用に期待−

Nature DOI: 10.1038/nature18294
Keisuke Kataoka1†, Yuichi Shiraishi2†, Yohei Takeda3†, Seiji Sakata4, Misako Matsumoto3, Seiji Nagano5, Takuya Maeda5, Yasunobu Nagata1, Akira Kitanaka6, Seiya Mizuno7, Hiroko Tanaka2, Kenichi Chiba2, Satoshi Ito2, Yosaku Watatani1, Nobuyuki Kakiuchi1, Hiromichi Suzuki1, Tetsuichi Yoshizato1, Kenichi Yoshida1, Masashi Sanada8, Hidehiro Itonaga9, Yoshitaka Imaizumi10, Yasushi Totoki11, Wataru Munakata12, Hiromi Nakamura11, Natsuko Hama11, Kotaro Shide6, Yoko Kubuki6, Tomonori Hidaka6, Takuro Kameda6, Kyoko Masuda5, Nagahiro Minato13, Koichi Kashiwase14, Koji Izutsu15, Akifumi Takaori-Kondo16, Yasushi Miyazaki10, Satoru Takahashi7, Tatsuhiro Shibata11,17, Hiroshi Kawamoto5, Yoshiki Akatsuka18,19, Kazuya Shimoda6, Kengo Takeuchi4, Tsukasa Seya3, Satoru Miyano2 and Seishi Ogawa1
1 Department of Pathology and Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan, 2Laboratory of DNA Information Analysis, Human Genome Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan, 3Department of Microbiology and Immunology, Graduate School of Medicine, Hokkaido University, Sapporo, Japan, 4Pathology Project for Molecular Targets, Cancer Institute, Japanese Foundation for Cancer Research, Tokyo, Japan, 5Department of Immunology, Institute for Frontier Medical Science, Kyoto University, Kyoto, Japan, 6Department of Gastroenterology and Hematology, Faculty of Medicine, University of Miyazaki, Miyazaki, Japan, 7Laboratory Animal Resource Center and Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Tsukuba, Japan, 8Department of Advanced Diagnosis, Clinical Research Center, Nagoya Medical Center, Nagoya, Japan, 9Department of Hematology, Sasebo City General Hospital, Sasebo, Japan, 10Department of Hematology, Atomic Bomb Disease and Hibakusya Medicine Unit, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki University, Nagasaki, Japan, 11Division of Cancer Genomics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan, 12Department of Hematology, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan, 13Department of Immunology and Cell Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan, 14Department of HLA Laboratory, Japanese Red Cross Kanto-Koshinetsu Block Blood Center, Tokyo, Japan, 15Department of Hematology, Toranomon Hospital, Tokyo, Japan, 16Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan, 17Laboratory of Molecular Medicine, Human Genome Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan, 18Department of Hematology, Fujita Health University School of Medicine, Toyoake, Japan, 19Division of Immunology, Aichi Cancer Center Research Institute, Nagoya, Japan, †These authors equally contributed to this study
Aberrant PD-L1 expression through 3’-UTR disruption in multiple cancers

生体には、本来、細胞ががん化した際に、これを排除する免疫のしくみが備わっていることが以前から知られており、その仕組みの破綻ががんの発症に大変重要な役割を担っていることが、近年の精力的な研究によって明らかにされつつあります。こうした研究によれば、がん細胞は、しばしば、「免疫チェックポイント」と呼ばれる分子を活性化することによって、免疫システムの監視から巧妙に逃れていると考えられます。このことは、代表的な免疫チェックポイント分子であるPD-1やPD-L1といった分子を標的として最近開発された阻害抗体が、様々ながん種において(しばしば末期のがんに対してさえ)、顕著な臨床効果を示すことによっても強く支持されます。しかし、こうしたがん免疫からの回避に際して、がん細胞が、いったいどのようにしてこの免疫チェックポイント分子を活性化するのかについては、十分理解されていませんでした。また、極めて高額な医療費が必要とされる免疫チェックポイント阻害抗体を用いた治療については、その治療効果を正確に予測し効果の期待される症例に選択的に治療を行うためのバイオマーカーの開発が望まれていますが、現時点で臨床的に有用なバイオマーカーは見出されていません。
今回、京都大学大学院医学研究科 腫瘍生物学 小川誠司 教授、片岡圭亮 特定助教、東京大学医科学研究所附属ヒトゲノム解析センター 宮野悟 教授、白石友一 助教、北海道大学大学院医学研究科免疫学 瀬谷司 教授、松本美佐子 客員教授らを中心とする研究チームは、33種類の主要ながん種を含む1万例を超えるがん試料のゲノム解析データについて、スーパーコンピュータを用いた大規模な遺伝子解析を通じて、がん細胞が免疫監視を回避する新たなメカニズムを解明することに成功しました。今回の研究の主な成果は以下の点です。
① 肺がん、胃がん、食道がん、大腸がん、腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮体がん、頭頸部がん、悪性黒色腫、B細胞リンパ腫など、主要ながん種の多くで、代表的な免疫チェックポイント分子の一つであるPD-L1蛋白をコードする遺伝子の異常が生ずる結果、その遺伝子発現が著しく上昇していることを見出しました。特に、西南日本を中心として我が国に多く認められる 成人T細胞白血病では、25%という高い頻度でPD-L1のゲノムの異常が生じていることが明らかとなりました。
② PD-L1遺伝子の異常は、いずれも、「3′非翻訳領域」と呼ばれる、蛋白質に翻訳されない遺伝子の末端部分に生ずる、欠失や部分的な配列の逆転(逆位)、他の遺伝子領域との異常な結合(転座)を含む構造異常で、どの異常においても、正常な「3′非翻訳領域」が失われる結果、PD-L1の遺伝子発現が上昇するという、新しいタイプの遺伝子異常であると考えられました。
③ 実際に、がん細胞を含む様々な細胞において、最新のゲノム編集技術を用いてPD-L1の3′非翻訳領域に欠失や逆位を生じさせることによって、PD-L1の顕著な発現の上昇が生ずることが確認されました。
④ さらに、このようにして3′非翻訳領域を欠失させることによりPD-L1遺伝子の発現を誘導したがん細胞は、免疫による監視を回避して増殖することができるようになることが確認されました。一方、この増殖効果は、抗PD-L1抗体によって阻害されたことから、このようなPD-L1遺伝子のゲノム異常を認めるがんでは、免疫チェックポイント阻害剤による治療が有効である可能性が示唆されました。
本研究は、ATLをはじめとする様々な種類のがんで共通に認められる3′非翻訳領域の異常によって、免疫チェックポイント分子であるPD-L1の発現異常が生ずる結果、がん細胞が生体に本来備わっているがんに対する免疫監視を回避して、がんの発症に関わることを世界で初めて明らかにした研究です。本研究の意義は、
1) 新たにがん細胞が免疫を逃れるメカニズムの一端が解明されたこと、
2) がんの免疫回避に重要な役割を担うPD-L1遺伝子の発現制御に関わる、これまでに知られていなかった重要なメカニズムが解明されたこと、従って、本異常以外のメカニズムによって免疫の回避が起こる仕組みの理解に大きく貢献すること、
そして、最も重要な点は、
3) 本異常が、抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体による免疫チェックポイント阻害が治療上、特に有用と思われる患者さんを見出すための有用なマーカーとなる可能性があること、
の3点に集約されます。
本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)の「産学連携医療イノベーション創出プログラム(15im0210102h0001)」、「革新的がん医療実用化研究事業(15Ack0106014h0002)」、科学研究費助成事業 新学術領域研究(22134006, 15H05909)、文部科学省HPCI戦略プログラム 分野1「予測する生命科学・医療および創薬基盤」(hp140230、hp150232)、文部科学省ポスト「京」重点課題(2)「個別化・予防医療を支援する統合計算生命科学」(hp160219)、国立がん研究センター研究開発費(26-A-6)の支援を受けて行われ、大規模なデータ解析は東京大学医科学研究所附属ヒトゲノム解析センターと共同でスーパーコンピュータ「京」を利用することにより実施されました。その成果は、2016年5月23日付で英国の科学誌「Nature」電子版にて公開されます。