東京大学医科学研究所

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発表論文解説

エピゲノム制御因子Uhrf1は大腸における制御性T細胞の増殖と成熟を促進する

Nature Immunology (2014) doi:10.1038/ni.2886
Yuuki Obata1,2,3,4,18 Yukihiro Furusawa1,3,17,18 Takaho A. Endo5, Jafar Sharif6, Daisuke Takahashi7, Koji Atarashi,8,9 Manabu Nakayama10, Satoshi Onawa7, Yumiko Fujimura1,3, Masumi Takahashi7, Tomokatsu Ikawa9,11, Takeshi Otsubo12, Yuki I. Kawamura12, Taeko Dohi12, Shoji Tajima13, Hiroshi Masumoto14, Osamu Ohara5, Kenya Honda8,15, Shohei Hori16, Hiroshi Ohno2,4,7, Haruhiko Koseki6 and Koji Hase1,3,4,9,17.
1. Division of Mucosal Barriology, International Research and Development Center for Mucosal Vaccines, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan. 2. Laboratory for immune regulation, Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba, Japan. 3. Laboratory for Bioenvironmental Epigenetics, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa, Japan. 4. Graduate School of Medical Life Science, Yokohama City University, Kanagawa, Japan. 5. Laboratory for Integrative Genomics, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa, Japan. 6. Laboratory for Developmental Genetics, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa, Japan. 7. Laboratory for Intestinal Ecosystem, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa, Japan. 8. Laboratory for Gut Homeostasis, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa, Japan. 9. PRESTO, Japan Science and Technology Agency, Saitama, Japan. 10. Laboratory of Medical Genomics, Department of Human Genome Research, Kazusa DNA Research Institute, Chiba, Japan. 11. Laboratory for Immune Regeneration, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa, Japan. 12. Department of Gastroenterology, Research Center for Hepatitis and Immunology, Research Institute, National Center for Global Health and Medicine, Chiba, Japan. 13. Laboratory of Epigenetics, Institute for Protein Research, Osaka University, Osaka, Japan. 14. Laboratory of Cell Engineering, Department of Frontier Research, Kazusa DNA Research Institute, Chiba, Japan. 15. CREST, Japan Science and Technology Agency, Saitama, Japan. 16. Laboratory for Immune Homeostasis, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa, Japan. 17. Present address: Department of Biochemistry, Keio University Graduate School of Pharmaceutical Science, Tokyo, Japan. 18. These authors contributed equally to this work.
The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates proliferation and maturation of colonic regulatory T cells

ほ乳類の胎児は母体内では無菌状態で維持されておりますが、出生後直ちに膨大な数の細菌にさらされます。その結果、ヒトの大腸には100兆個もの腸内細菌が棲み着きます。生後の無菌環境から腸内細菌が定着する際には、過剰な免疫応答による病理的な炎症を抑えるための強力な免疫制御システムが働くと考えられています。免疫応答を抑制する細胞として、制御性T細胞が知られています。しかしながら、どのような機構で制御性T細胞が活性化し、病理的な炎症が抑制され、腸内細菌と宿主免疫系の共生関係が構築されるのかについては長い間不明でした。
今回、無菌状態から腸内細菌が定着する際に、大腸の制御性T細胞内のUhrf1の発現量が高まることをマウスにおいて発見しました。さらに、CD4陽性T細胞においてのみUhrf1遺伝子が欠損したマウスでは、大腸の制御性T細胞が増えなくなり、その結果、免疫抑制機能が弱く慢性大腸炎を発症しました。
Uhrf1はDNA合成の際にヘミメチル化部位を認識してDNAメチル化転移酵素-1(Dnmt1)をリクルートし、DNAメチル化の維持に必要不可欠な役割を果たしています。そこで、Uhrf1を欠損するTregと正常なTregにおいて、ゲノムワイドなDNAメチル化解析およびトランスクリプトーム解析を行いました。これらデータの統合解析から、Uhrf1は細胞周期制御因子であるCdkn1aのプロモーター領域のDNAメチル化を促すことで、その発現を抑制していることが明らかとなりました。 このことから、Uhrf1分子は、大腸の制御性T細胞が増殖し機能する上で必須であり、宿主免疫系と腸内細菌が共生関係を築くために重要なメカニズムを調節していることが明らかになりました。今回の成果は、腸内細菌に対する免疫系の異常な活性化(共生関係の破綻)によって発症する、炎症性腸疾患の病態解明や新たな治療法の開発に向けた基礎的知見として役立つものと期待されます。

科学技術振興機構
http://www.jst.go.jp/pr/announce/20140429/index.html