東京大学医科学研究所

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学友会セミナー

最新の学友会セミナー

開催日時: 2017年2月15日 16:30 ~ 17:30
開催場所: 2号館2階小講義室
講師: 千村 崇彦
所属: 東京大学 医科学研究所 神経ネットワーク分野 特任研究員
演題: 中枢神経系におけるシナプス局在性蛋白質の機能解析
概要:

中枢神経系における神経細胞同士の接点であるシナプスは、神経細胞間の情報伝達を担う重要な構造であり、シナプスに集合する蛋白質の機能と制御機構を理解することは、神経可塑性や神経疾患を分子レベルで理解する上で重要な課題である。今回のセミナーでは、2つの研究テーマに関して紹介したい。
第一のテーマは、グルタミン酸受容体の過剰刺激によって細胞死が誘導される条件(興奮毒性)でのドレブリンの安定性の制御機構について。ポストシナプス側に集積し、f-アクチン安定化蛋白質として知られるドレブリンが興奮毒性条件下でカルシウム依存性プロテアーゼであるカルパインにより直接的な蛋白質分解を受けることに加え、f-アクチンの安定性との協調的な制御が存在することが示唆されたことを主に提示する。
第二のテーマは、神経機能に関与する新規蛋白質の同定と機能解析について。シナプス構造に集積する可能性のある蛋白質を新規に単離する目的で、数アミノ酸からなるある種の配列パターン(モチーフ)に着目する戦略に基づき、機能未知蛋白質としてUF1 (Unknown Function 1)を同定し、実際にポストシナプスに存在していることを明らかにした。ノックアウトマウスの表現型解析をはじめとした機能解析について提示する。

世話人: ○武川 睦寛(分子シグナル制御分野)
 真鍋 俊也(神経ネットワーク分野)
開催日時: 2017年2月9日 18:00 ~ 19:00
開催場所: 2号館2階 小講義室
講師: 長門石 曉 
所属: 東京大学大学院工学系研究科・助教
(東京大学創薬機構 兼任)
演題: 物理化学を駆使した次世代創薬の基盤技術開発
概要:

分子標的創薬においては、薬剤が標的分子に対して高い結合親和性と特異性をもって活性を示すことが重要である。しかしながら、たとえば従前の低分子医薬品の探索・設計において、標的分子と低分子薬剤との相互作用様式に関して不明瞭な点も少なくなく、その結果リード探索における構造展開の効率が悪い、低特異性によるoff-target作用が不可避となる、という課題が問題になっている。我々は、低分子薬剤探索における化合物の結合に関するバリデーションやオプテマイゼーションにおいて、その結合様式の“質”を評価するために、“物理化学的解析技術”が有用であるとの立場から研究を展開している。また、同様のアプローチを次世代抗体創薬にも展開させている。抗体医薬品は難病疾患の治療薬として威力を発揮しているが、高い製造コストや体内の標的部位が限定されてしまうなどの課題が残されている。近年、既存の抗体医薬品を改良し、機能や物性を向上させることで価値を高める次世代抗体戦略の期待が高まっている。例えばin silicoシミュレーションの導入は、合理的かつ高速な分子設計を現実的なものとしつつあり、実験的検証とのクロストークによる設計技術高度化への関心が高まっている。
本セミナーでは、まず、物理化学的解析技術を基盤に展開した、蛋白質-蛋白質間相互作用PPIを標的とした低分子阻害剤探索に関する研究成果を紹介する。続いて、in silicoとin vitro物理化学的相互作用解析を組み合わせることで提案が可能になった、抗体の高機能化へ向けた設計指針に関する新たな観点についての研究成果も紹介する。

世話人: ○東條 有伸(先端医療研究センター・分子療法分野)
 田中  廣壽(抗体・ワクチンセンター・アレルギー免疫科)
開催日時: 2017年2月13日 14:30 〜 15:30
開催場所: 2号館 小講義室
講師: Jee-Woong Park
所属: 東京大学大学院理学系研究科化学専攻化学科 特任研究員
演題: Novel Technologies for Screening of Aptamer and Its Applications
概要:

Aptamers are short single-stranded nucleic acids that fold into three-dimensional structures for binding to the specific target molecules with high affinity. Aptamers can form various structures including stems, loops, bulges, hairpins, pseudoknots, triplexes and quadruplexes, in order to bind to various targets. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX) has been used for the development of aptamers, in which one can alter binding, separation, and amplification upon various needs.
In this talk, I will describe the methods of the aptamer generation using graphene oxide (GO) or microfluidics, allowing efficient screening of aptamers. The GO has an ability to separate free short ssDNA from heterogeneous solution. I developed a novel immobilization-free SELEX method by exploiting the ability of GO that can adsorb ssDNAs (GO-SELEX). This method allows a highly efficient removal of the ssDNA that is not bound to the target molecule from among the initial random library of ssDNA. Moreover, the target-induced conformational change of aptamers that are adsorbed onto the surface of GO initiates the affinity based desorption of ssDNAs from the GO.
Using the GO-SELEX method, I successfully generated DNA aptamers against a protein Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) and a complex target whole-virus of bovine viral diarrhea virus (BVDV) type 1 respectively with focusing on the interaction between those specific targets and ssDNA that is adsorbed onto the GO surface via π-π stacking.
In addition to the GO-SELEX, I will describe a new screening method for obtaining aptamer against a prostate-specific antigen (PSA) by using an acoustophoreis technique. Since this method allows simultaneous washing and separation of aptamers in a continuous flow mode, one can obtain the aptamer with high affinity to PSA without any additional washing step. In order to further accelerate the selection process of the aptamer, next-generation sequencing (NGS) analysis was also combined with the screening method.

世話人: ○武川 睦寛 (分子シグナル制御分野)
 真鍋 俊也 (神経ネットーワーク分野)
開催日時: 2017年2月7日 15:00 ~ 15:40
開催場所: 総合研究棟2階共用会議室
講師: 大田 泰徳
所属: 帝京大学病理学講座・准教授
演題: 病理形態学的アプローチによる疾患の研究
概要:

形態学的観察は最も原始的な科学的アプローチ方法の一つである。形態学的観察は分子生物学に比べて客観性には劣るものの、簡便であること、対象を広く観察できることや、過去の蓄積された経験則に照らし合わせることができるなどのメリットがあり、今日でも有効なアプローチになることがある。
今回は、4年弱に亘る東京大学医科学研究所附属病院にて切除ないし剖検が行われた症例の解析、医科学研究所幹細胞治
療分野との共同研究の成果について、主に形態学的見地からのアプローチについて発表を行う。ムコール症は化学療法後などの免疫低下時に重篤になりうる感染症であるが、剖検例において血管侵襲性が強いことから、保存血清を解析し、死亡約3週間前の段階から血清に対するPCR法を用いることにより診断に至る可能性があることが判明した。造血微小環境における必須アミノ酸に関する知見はこれまでほとんど得られていなかったが、バリンが造血において必須であること、そしてバリンの欠乏が造血微小環境に大きな影響を与えること、その他の全身臓器に形態学的な大きな変化をもたらさないことが判明した。これは新たな骨髄移植法につながる可能性が示唆された。

世話人: ○四柳 宏 (先端医療研究センター)
 小澤 敬也 (病院長)
開催日時: 2017年1月25日 15:00 ~ 16:00
開催場所: 病院棟8階 小会議室
講師: 山崎 広貴
所属: 公益財団法人朝日生命成人病研究所 主任研究員
演題: 性ホルモン結合グロブリン (SHBG) の新たな生理活性に関する研究
概要:

性ホルモン結合グロブリン (Sex Hormone-Binding Globulin; SHBG) は、主に肝臓で合成され血中に分泌される糖蛋白であり、従来性ホルモンのキャリアとして働くと考えられてきた。しかし、近年、SHBGの血中濃度が肥満や糖・脂質代謝の指標と関連し、糖尿病や脂質異常症の病態マーカーとして有用であるとともに、それ自体が糖・脂質代謝調節作用を有する可能性が指摘されている (N Engl J Med 2009; 361:1152-63、N Engl J Med 2009; 361:2675-2678など)。
発表者らは、各種培養細胞を用いてSHBG蛋白の糖・脂質代謝に与える影響を解析し、SHBG蛋白が脂肪細胞における脂肪分解を亢進させ脂肪細胞を縮小させることを見出した。さらに、SHBG蛋白は脂肪細胞における脂質代謝関連遺伝子発現に性ホルモン非存在下においても影響することから、SHBG蛋白自体が糖・脂質代謝調節作用を有すると考えている。また、SHBG蛋白が脂肪細胞やマクロファージにおいて炎症性サイトカインの発現を減少させることをも見出し、SHBG蛋白が慢性炎症の制御を介して肥満や動脈硬化などに関与している可能性を示唆した。今後、その作用機序を分子レベルで究明するとともに、各種病態モデルを用いて個体レベルにおけるSHBG蛋白のはたらきを明らかにしたい。最近、SHBGが癌や全身性炎症性疾患と関連することを示す証左も蓄積しており、将来的には、SHBG下流のシグナルやSHBG受容体の同定によって、糖・脂質代謝異常症、癌、全身性炎症性疾患の新たな予防・治療戦略創出への展開が期待されている。

世話人: ○東條 有伸 (先端医療研究センター)
 田中 廣壽 (附属病院抗体・ワクチンセンター)
開催日時: 2017年2月22日 17:00 ~ 18:00
開催場所: 2号館 大講義室
講師: 花田 賢一
所属: アメリカ国立衛生研究所  国立がん研究所 外科 スタッフ・サイエンティスト
演題: 患者特異的な癌遺伝子変異を標的としたT細胞養子免疫療法
概要:

米国National Cancer Institute外科(Chief Dr. Steven Rosenberg)では腫瘍浸潤性リンパ球による癌の腫瘍免疫療法を長年行っており、悪性黒色腫では50%以上の症例で臨床効果が認められている。しかし悪性黒色腫以外の腫瘍においては患者の抗腫瘍免疫反応が弱く、悪性黒色腫で見られるような臨床効果を得ることは困難であった。そのような中、近年のNext Generation Sequencingの進歩は患者の腫瘍に存在する遺伝子変異を短期間に同定することを可能にした。この情報を用いることで悪性黒色腫だけではなく、肺がん、乳がん、大腸がん、すい臓がん、膀胱がん、子宮頸がん等でも腫瘍中で遺伝子変異に特異的なT細胞性の免疫反応が起こっていることが明らかになった。更に我々はこれらの腫瘍浸潤性T細胞を体外で増殖させた上で投与する臨床治験を行ってきた。今回のセミナーではこの臨床治験を通して学んだこと、見えてきた問題点、そして今後の可能性について紹介し、議論したい。

世話人: ○大津 真 (幹細胞プロセシング分野) 
 長村 登紀子 (セルプロセシング・輸血部)
開催日時: 2017年1月24日 15:00 ~ 17:00
開催場所: 総合研究棟8階大セミナー室 (1階入口で、75615, 75617 or 75618内線電話を下さい )
講師: 永井 亜貴子



所属: 東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター
公共政策研究分野・特任研究員
演題: バイオバンク・ジャパン(BBJ)参加者のプロファイル~統合臨床データベースと追跡調査
概要:

バイオバンク・ジャパン(BBJ)は、個別化医療の実現のための基盤整備を目的として、2003年より構築が開始され、2007年度までに全国の12医療機関66病院の協力を得て、47疾患、約20万人の患者から臨床情報、DNA、血清を収集してきた。本発表では、BBJの概要と、統合臨床データベースと追跡調査から得られたデータをもとに約20万人の参加者の特徴について分析した結果を報告する。
 また、BBJでは、協力医療機関を1年以上非来院の参加者について、法律に基づいて住民票の写しの第三者交付申請を行い、2014年度までに延べ約14万人の情報を取得している。他方、近年、個人情報の不正利用等の抑止や防止などを目的とする「住民票の写し等の第三者交付に係る本人通知制度」を導入している市町村が見受けられるが、その実態や学術活動への適用は明らかではない。本発表では、本人通知制度に関する全国調査の結果と、BBJの追跡調査への影響についても報告する。

世話人: ○宮野 悟 (DNA情報解析分野)
 武藤 香織(公共政策研究分野)



開催日時: 2017年1月27日 13:00 ~ 14:00
開催場所: 総合研究棟2階共用会議室
講師: 藤幸 知子
所属: 実験動物研究施設・助教
演題: 麻疹ウイルスを利用した医療用ベクターの開発
概要:

麻疹ウイルスは、人のはしかの原因となる病原性ウイルスである。一方、麻疹ウイルスの弱毒化株は人への安全性および免疫誘導能が高く、はしかワクチンとして世界各国で使用されている。また、逆遺伝学的手法により変異ウイルスを作出できることからベクターとしての有用性が期待される。さらに近年では、その腫瘍溶解性のため、癌治療への応用が期待されている。
 発表者らは、麻疹ウイルスのワクチンベクターとしての汎用性を検討するため、新興感染症の一つである高病原性鳥インフルエンザウイルス(HPAIV)の抗原タンパク質を発現する組換え麻疹ウイルスを作出した。この組換え麻疹ウイルスをサルに投与した結果、HPAIVに対する抗体産生とともに、独自に確立したHPAIVサル感染モデルにおいてHPAIV攻撃感染後の症状を軽減させた。
 また、野外株の腫瘍溶解能が高いことから、このウイルス株をもとに病原性を失わせた弱毒化組換え麻疹ウイルスrMV-SLAMblindの作出が所属研究室で行われている。発表者らは、rMV-SLAMblindが、肺がんや難治性乳がんの細胞株に感染して抗腫瘍効果を発揮することを見出し、難治性がんの新たな治療法として有望であることを示唆してきた。
 本セミナーでは、癌治療ツールとしてのrMV-SLAMblindのトランスレーショナルリサーチの進捗や今後の課題についても紹介したい。
明など最新の結果についても紹介する。

世話人: ○吉田 進昭 (発生工学研究分野)
 甲斐 知恵子 (実験動物研究施設)
開催日時: 2017年1月24日 14:00 ~ 15:00
開催場所: 総合研究棟 4階会議室
講師: 水谷 壮利
所属: 公益財団法人 微生物化学研究 会 微生物化学研究所 博士研究員
演題: HIV-1残存感染細胞の活性を測ることの意義
概要:

抗HIV療法の効果により血漿中のHIV RNA量が検出限界未満に抑えられている患者においても、体内では種々のリンパ組織を中心に感染細胞が残存し、低レベルでのウイルス複製が繰り返されている。
我々は、末梢血中の感染細胞では伸長が中途停止したウイルス由来の60-70塩基の短鎖RNA (short transcript, ST) が高頻度に産生されるという知見に着目し、STを指標として末梢血単核球(PBMC)から効率的に感染細胞の活性を評価する系の構築を行った。これまでの解析から、治療により血漿中のHIV RNA量が良好に抑制された状況下であっても、STが高レベルで検出される患者では免疫力の指標であるCD4数の回復が悪く慢性的なT細胞の活性化状態が続いていることを明らかにした。
本セミナーでは、血中ウイルス量の制御とT細胞の活性化状態の沈静化は必ずしも同義ではないことを示すと共に、体内に残存する感染細胞の転写活性を測定することが患者の予後を判断するバイオマーカーになりうる可能性を議論する。

世話人: ○三宅 健介 (感染遺伝学分野)
 清野 宏   (炎症免疫学分野)
開催日時: 2017年2月3日 18:00 ~ 19:00
開催場所: 病院棟8階 南(小)会議室
講師: 臼井 嘉彦
所属: 東京医科大学臨床医学系眼科学分野 講師
演題: アマクリン細胞とマイクログリアが制御するNeurovascular unitによる網膜微小循環の調節とその破綻
概要:

血液―網膜関門に代表される網膜の血管構造は神経系と血管系組織が機能的に相互補助関係にあるneurovascular unit(NVU)を基盤に構築されています。もともと中間ニューロンとして働く網膜のアマクリン細胞は視覚経路で修飾的に働き、時間的・空間的な特徴抽出を行っていると考えられてきました。しかし、アマクリン細胞と網膜マイクログリアが網膜内層の毛細血管形成を制御することでNVUを形成し、低酸素誘導因子の機能を介し、低酸素センサ-そのものとして働くことがわかりました。また、アマクリン細胞が障害されることで内側血液―網膜関門(inner BRB)を構成する網膜中層の毛細血管も障害され、糖尿病網膜症の視力低下の主な原因となっている黄斑浮腫をきたす。網膜は唯一直接可視化できる中枢神経系の臓器であり、NVUの概念より網膜疾患に限らず、様々な中枢神経疾患においての理解が深まることが期待されます。

世話人: ○渡辺 すみ子 (再生基礎医科学)
 中内 啓光 (幹細胞治療分野)