東京大学医科学研究所

  1. ホーム
  2. イベント■学友会セミナー

学友会セミナー

最新の学友会セミナー

開催日時: 2017年10月27日 14:00 ~ 15:00
開催場所: 総合研究棟2階会議室
講師: 佐藤 宏樹
所属: 実験動物研究施設・特任助教
演題: モービリウイルス感染後の宿主転写制御ネットワーク構築
概要:

モービリウイルス属は、人のはしかの原因となる麻疹ウイルスをはじめ牛疫ウイルスやイヌジステンパーウイルスなどを含み、それぞれの自然宿主に対して高い感染力と一過性の激しい免疫抑制など共通の特徴的な強い病原性を示す。in vitroにおいては細胞種によって感染後に異なる反応を引き起こすことが報告されており、特に我々は上皮系細胞で誘導される様々な宿主応答が血球系細胞では抑制されることを報告していたが、その全体像は不明であった。そこでこれら2種の細胞株でモービリウイルス感染後のマイクロアレイ解析を行い、上皮系細胞では抗ウイルス応答をはじめとする遺伝子発現上昇に加え、ハウスキーピング遺伝子群の発現が広範に低下する現象を見いだした。一方で、血球系細胞ではこれら変動がほぼ抑制され、さらにウイルスアクセサリー蛋白の一つを欠損した組換えウイルスの感染により上皮系細胞で見られた広範な遺伝子発現低下が誘導されることを明らかにした。このことは、ハウスキーピング遺伝子群の発現低下は宿主側の抗ウイルス戦略の一つであり、一方モービリウイルスは血球系細胞においてアクセサリー蛋白単体でこの宿主応答を抑制する活性をもつことを示唆する。そこで感染後の広範な発現低下を引き起こす宿主転写制御機構を明らかにするために、近年開発されたCAGE法(cap analysis gene expression)とMARA解析(motif activity response analysis)を組み合わせ、感染後の転写因子ネットワークの経時的な活性変動の動態を解析した。得られた結果に対する一連の評価試験はほぼすべて転写活性の変動を再現し、この技術の組み合わせが様々な転写因子ネットワークの構築に有用であることを示した。
本セミナーではこの結果を中心に、感染後の宿主転写変動と翻訳後修飾の関連およびウイルスの増殖調節機構に関する新たな知見についても紹介する。

世話人: 〇吉田 進昭(発生工学研究分野)
  三宅 健介(感染遺伝学分野)
開催日時: 2017年10月19日 16:00 〜 17:00
開催場所: 1号館2階2-3会議室
講師: Scott A. Armstrong
所属: Dana Farber Cancer Institute, Harvard Medical School・Professor, Pediatrics
演題: Targeting Epigenetic Mechanisms in Leukemia
概要:

Leukemia is frequently driven by mutations in genes encoding proteins that control chromatin regulatory processes and therefore maintain appropriate gene expression during hematopoietic development. Mutation of these genes promotes inappropriate expression of stem cell and self-renewal associated programs in multiple hematopoietic cell types leading to unregulated self-renewal and leukemia cell proliferation and survival. Recent studies have heightened our understanding of the details of the mechanisms how chromatin regulatory processes control inappropriate leukemia gene expression and these mechanisms are now being targeted therapeutically. Proteins such as DOT1L, BRD4, ENL and others play critical roles in the maintenance of leukemia gene expression including the gene expression programs that control stem cell-like functions and self-renewal in leukemia cells. A set of genes that are central to leukemia cell proliferation are the stem cell associated HOXA cluster genes and MEIS1. Critical histone modifications that maintain HOXA and MEIS1 expression include H3K4 methylation, H3K79 methylation, and H3K9 acetylation. The enzymes that catalyze these modifications include members of the MLL complex, DOT1L, and super elongation complex (SEC). Loss-of-function mouse models as well as small molecule inhibitors demonstrate that leukemias driven by MLL-translocations and other leukemias with high level HOX gene expression are dependent on DOT1L, the MLL complex and the SEC for proliferation and for the maintenance of HOXA and other leukemia associated gene expression. These discoveries have established a foundation for disease-specific therapies that target chromatin modifications in leukemias harboring specific genetic abnormalities. They also suggest that targeting chromatin regulatory mechanisms may allow the development of small molecule approaches to reverse inappropriate gene expression that is critical for the maintenance, proliferation and self-renewal of leukemia stem cells. Recent mechanistic, pre-clinical and clinical studies will be discussed.

世話人: 〇北村俊雄 (細胞療法分野)
  中西 真 (癌防御シグナル分野)
開催日時: 2017年10月30日 16:00 ~ 17:00
開催場所: 2号館小講義室
講師: 佐藤 俊朗
所属: 慶應義塾大学医学部 消化器内科・准教授
演題: オルガノイド培養が切り拓くヒト大腸幹細胞生物学
概要:

ヒトの腸管上皮は4−5日毎にほとんど全ての組織が入れ替わる。我々は、オルガノイド技術を開発し、このようなダイナミックな新陳代謝を培養皿の中やマウスの体内で再現することに成功した。オルガノイド培養は、正常の幹細胞のみならず、疾患組織の幹細胞の動態を観察することを可能にした。本セミナーでは幹細胞技術が可能にした新しい疾患研究展開を紹介したい。

世話人: 〇北村 俊雄(細胞療法分野)
  中西 真(癌防御シグナル分野) 
開催日時: 2017年11月7日 17:00 ~ 18:00
開催場所: 総合研究棟8階 大セミナー室
講師: Chevrier Nicolas
所属: Assistant Professor, Institute for Molecular Engineering, The University of Chicago
演題: A predictive framework for adjuvant combinatorics reveals potent anti-cancer vaccines 
概要:

It is becoming clear that one solution to the development of new treatments for complex diseases such as HIV-1, resistant bacterial strains, or cancer is to use efficient drug combinations whose properties cannot be achieved by one drug alone. However, studying all possible combinations of drugs is impractical – if not infeasible – and thus, there is a critical need for new approaches to tackle this challenge. In an effort to illuminate this currently intractable question, we developed a computational and experimental framework to predict the effects of multiple stimuli on the induction of immune responses, and evaluated the utility of this principle for the development of new vaccines. In this project, we hypothesized that the effects of higher-order combinations of stimuli (i.e., triplets or quadruplets) can be accurately predicted by using information about the effects of single and pairs of stimuli only. Specifically, we tested this idea by combining high-throughput in vitro co-culture assays followed by in vivo testing in mouse models of cancer, in an effort to develop innovative anti-tumor vaccines. This interdisciplinary work marks a departure from current approaches to investigate immunological pathways and their interactions, and is poised to make a significant impact on how to rationally select combinations of drugs or adjuvants to enable desired effects on biological processes. 

世話人: 〇中井 謙太(機能解析イン・シリコ分野)
  清野 宏  (炎症免疫学分野 75271)
開催日時: 2017年10月27日 15:00 ~ 16:15
開催場所: 病院棟8階南会議室
講師: 五十嵐 道弘 
所属: 新潟大学医歯学系・神経生化学(医学部生化学第二)・教授
演題: 神経成長の分子基盤をどう理解するか?
概要:

神経回路形成という過程を経て、ヒトでも出生時にはすでにひとりでに、「脳」という「容器」自体は既に出来上がっている。成長円錐(growth cone)は発達期の神経細胞に形成される突起(主に軸索)の先端に形成される運動性に富んだ構造であり、これが移動して特定の経路をたどり、標的神経細胞を認識するとそこで停止してシナプス構造が作られる。このような成長円錐の機能は、発生時期のみならず、成熟脳においてもadult neural stem cell の分化に伴う可塑的シナプス形成や、損傷脳で生ずる神経回路再編時にも必要とされ、脳の発生・可塑性・再生の全てにわたってその分子基盤が関わっていると考えられる。成長円錐の分子基盤を哺乳動物脳で包括的に理解すべく、プロテオミクスを適応した結果(PNAS 2009; Neurosci Res 2014)、線虫・ショウジョウバエとは全く異なる分子基盤が浮かび上がってきた。今回はその基盤に基づく、新たなアプローチの結果を紹介する。
1) 超解像度顕微鏡による膜動態の解析:成長円錐では細胞骨格の重合と、膜面積の拡大という2つの事象が協調して起こることで神経成長が可能になると想定される。従って、細胞骨格(アクチン繊維、微小管)と膜成分(小胞、膜)との関連性が可視化できなければ、軸索再生などの問題にはチャレンジできない。成長円錐は狭い構造の中に、ぎっしりとこれらの内部構造が集積していて、通常の共焦点顕微鏡では追跡不可能であった。演者はSIM型超解像顕微鏡を用いてこの点にアプローチし、リアルタイムで小胞の動きを可視化すると、成長円錐先端のアクチン繊維の束化と連動する、クラスリン非依存性のエンドサイトーシスが発見できた。この動きはZ軸方向に存在し、従来のクラスリン依存性の動きとは全く分子機構も空間的位置も異なり、この動きを阻害すると神経成長が抑制された。また脂質ラフトはこのような動きに支配された(Cell Rep 2017; J Neurosci 2017)。この結果は神経成長の膜動態が多様性を持って、細胞骨格に関係することを初めて示した結果である。
2) リン酸化プロテオミクスからの神経成長シグナリングの解析;リン酸化はシグナル伝達の中心的な機構であるが、神経成長の実働部隊の蛋白質ではほとんどわかっていない。この包括的なプロファイリングのため、成長円錐のリン酸化プロテオミクスを行って、約2000種類の蛋白質に関する約6,000箇所のリン酸化部位を同定した。このin vivoリン酸化情報はこれまでのin vitroリン酸化情報とは量的・質的に大きく異なっており、プロリン指向性 (proline-directed) リン酸化が顕著であった。バイオインフォマティクスと阻害剤実験より、MAPK系のJNK (c-jun N-terminus kinase)であることが見いだされた。最も頻度の高いのは、神経成長の古典的な分子マーカーであるGAP-43のリン酸化であり、演者はこれまでほとんど注目されていなかった部位に対するリン酸化特異抗体を作成し、発生期の伸長軸索、成熟時の再生軸索はほとんどこのリン酸化を伴っていることを見出した。このリン酸化抗体が新規の神経成長・再生の分子マーカーとなるものと考え、解析を進めている。

世話人: 〇渡辺すみ子(再生基礎医科学)
  真鍋 俊也(神経ネットワーク分野)
  村上 善則(人癌病因遺伝子分野)
開催日時: 2017年10月11日 16:30 ~ 17:30
開催場所: 2号館2階大講義室
講師: Thomas B. Kornberg (マックスプランクセンター共催)
所属: Professor, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco
演題: Contact-dependent cell-cell signaling essential for development and cancer
概要:

Development creates a vast array of forms and patterns with elegant economy, using a small vocabulary of pattern-generating proteins such as BMPs, FGFs, EGFs, Wnts, and Hhs in similar ways in many different contexts. Much theoretical and experimental work has investigated the mechanisms that disperse these growth factors and signaling roteins, and there is now strong evidence that establishes a fundamental and essential role for cytonemes – specialized filopodia that make functional connections between signaling cells and transport signaling proteins from producing to receiving cells. Cytoneme-mediated signaling is a dispersal mechanism that delivers signaling proteins directly at sites of cell-cell contact. It is essential for growth in both development and cancer.

世話人: 〇北村俊雄(細胞療法分野) 中西 真(癌防御シグナル分野)
  谷口 維紹(生産技術研究所/炎症・免疫制御学部門) 
開催日時: 2017年10月13日  13:00 ~ 14:00
開催場所: 2号館2階小講義室
講師: 高橋 まり子
所属: Postdoctoral fellow , Division of Cell Biology-Sharma, La Jolla Institute for Allergy and Immunology
演題: Genome-scale screening identifies new kinases in the IFN-I pathway: Death-Associated Protein Kinases regulate STING
概要:

Recent studies show that innate immune sensing of dsDNA through the STING-IRF3 pathway is essential for eliciting immunity to a variety of microbial infections and immunogenic tumors. However, many aspects of STING regulation remain poorly defined. Using high-throughput RNAi screening, we identified kinases of the death-associated protein kinase (DAPK) family as new positive regulators of STING activation. DAPK3 was originally identified as a regulator of cellular apoptosis and autophagy. DAPK3 is a tumor suppressor and loss-of-function isolated from primary human tumors promote increased cell survival and proliferation in transformed cells. We find that depletion of DAPK3 in several different cell types, including primary endothelial cells, fibroblasts and monocytes, results in reduction of IRF3 nuclear translocation and production of type I Interferon and many other pro-inflammatory cytokines and anti-viral genes in response to dsDNA stimulation or DNA virus infection. To identify targets of DAPK3 in dsDNA-stimulated cells, we performed global phosphoproteomic profiling using SILAC mass spectrometry, and found that DAPK3 regulates DNA-induced phosphorylation of multiple proteins involved in the innate immune response, NFB and IRF signaling, apoptosis, and ubiquitination. Our preliminary results suggest that DAPK3 controls ubiquitination of STING in a kinase-dependent manner, and we are examining interactions among DAPK3, STING, and several ubiquitin-related enzymes in the context of tumor growth and immunogenicity.

世話人: 〇北村 俊雄 (細胞療法分野)
  三宅 健介 (感染遺伝学分野)
開催日時: 2017年10月5日 11:00 ~ 12:00
開催場所: 4号館3階 国際粘膜ワクチン開発研究センターセミナー室
講師: Jung-Joon Min
所属: Institute for Molecular Imaging & Theranostics, Department of Nuclear Medicine, Chonnam National University Medical School・Professor
演題: Microbial-based Cancer Immunotherapy: in perspectives of theranostics
概要:

Some strains of bacteria have unique capabilities: (1) the ability to specifically target tumors, (2) preferential growth in tumor-specific microenvironment, (3) intra-tumoral penetration, (4) native bacterial cytotoxicity. Motility is the key feature of bacterial therapies that enables intratumoral targeting. Bacteria can actively swim away from the vasculature and penetrate deep into tumor tissue. Within tumor, bacteria actively proliferate, resulting in 1000-fold or even higher increases in bacterial numbers in tumor tissue relative to normal organs. Because their genetics can be easily manipulated, bacteria can be engineered to synthesize drugs at sufficient concentrations to induce therapeutic effects. Although this strategy led to significantly greater therapeutic effects, they still have significant limitations; for example, multiple injections of bacteria are required, the tumors tend to recur quickly, and efficacy is unclear in the treatment of metastatic disease.
Our group developed an attenuated strain of S. typhimurium, which was defective in guanosine 5’-diphosphate-3’-diphosphate synthesis (ΔppGpp S. typhimurium) and genetically engineered this strain to express diverse cargo molecules that can provoke anticancer immunogenicity or direct cell killing. In this lecture, I will introduce several strategies of genetic engineering of bacteria for cancer treatment and describe unique mechanisms related to bacteria-mediated cancer therapy.
Different strategies have been used to deliver therapeutic agents such as cytotoxic proteins, cytokines, antigens, and antibodies, or genetic materials such as short hairpin RNA, to tumor tissues using engineered Salmonellae. Salmonella engineered to produce flagellin B (FlaB) of Vibrio vulnificus or cytolysin A (ClyA) of S. typhi showed excellent anticancer effects in diverse mouse tumor models, suggesting that this strategy could be applied to a wide spectrum of malignancies. This approach is based on the cooperative activity of ΔppGpp S. typhimurium and its payload, FlaB or ClyA, combined with the finding that bacterial colonization and proliferation in tumors strongly induced tumor infiltration and subsequent activation of immune cells.
Imaging strategies for bacterial trafficking have been tried using diverse technologies such as optical bioluminescence, fluorescence, PET, MRI and acoustic strategies. Bacteria expressing fluorescent proteins or bioluminescence reporters are most widely used imaging approaches. In particular, bacteria expressing bacterial luciferase (lux) provided highly sensitive and specific image qualities in mouse models. Despite the merit of optical imaging, its low potential in human application limits the use in numerous types of animal models. More translatable techniques such as PET or MRI have been explored to image bacteria. For PET imaging, bacteria were transformed with exogenous reporter gene such as herpes simplex virus type I thymidine kinase (hsv1-tk) and imaged with radioactive nucleosides such as 124I-FIAU or 18F-FHBG. Recently, bacteria-specific radiotracer, 18F-FDS (fluorodeoxy sorbitol), which accumulates in gram negative bacteria through transporter, successfully imaged bacteria without transformation with reporter gene.

世話人: 〇植松 智(自然免疫制御分野)
  清野 宏(炎症免疫学分野)
開催日時: 2017年10月6日 17:00 ~ 18:00
開催場所: 1号館2-3会議室
講師: 原 敏朗
所属: Laboratory of Genetics, The Salk Institute for Biological Studies/Research Associate-JSPS fellow (with Prof. Inder Verma)
演題: マウス膠芽腫モデルと時空間的1細胞解析を用いた腫瘍悪性化の解明
Single-cell analyses of a mouse glioma model to dissect intratumoral heterogeneity and clonal expansion
概要:

While cancer is initiated by the accumulation of genetic alterations within a single or a few cells, individual cancer cells in a solid cancer mass often exhibit heterogeneous phenotypes such as morphology, differentiation, growth and motility. Intrinsic and extrinsic factors determine cancer cell states with plasticity, and the created diversity in primary tumors provides the capability to produce cancer clones which resist therapy and invade. Therefore deciphering cellular and molecular mechanisms, at single-cell level, that drive and maintain tumor heterogeneity provides us new approaches to untangle and challenge malignant phenotypes of cancers.
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and lethal form of brain cancer. Despite optimal treatment and evolving standard of care, due to its heterogeneity and aggressive biological behavior resulting in the recurrence, the median survival of patients diagnosed with GBM is only 12–15 month. With a mouse model of glioma, our study investigates how heterogeneity within a GBM can be generated, and test if altering the developmental process of heterogeneity or turning heterogeneity of established tumors can be beneficial to patients with GBMs. To characterize phenotypic heterogeneity within a tumor, we employ a stochastic multi-color labeling strategy that allows us to visualize 3 dimensional structures and the fate of a single tumor cell in vivo, and single-cell RNA-seq to characterize cellular identities based on gene expression signatures. With these, we find functional and morphological differences between glioma cells, and show that morphologically distinct subclones exhibit clonal growth with different proliferation and invasion index. Our approaches also identify transcriptional factors which are expressed differentiationally in Oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) as being inductively and heterogeneously expressed between in glioma subclones during the later stages of tumorigenesis. Induced expression of a key transcriptional factor for OPC development accelerates invasive phenotype and GBM formation. I would like to discuss potential mechanisms of induction of OPC genes to address non-genetic regulation of cellular states in cancer heterogeneity and clonal expansion.
  

世話人: 〇井上 純一郎 (分子発癌分野)
  山梨 裕司 (腫瘍抑制分野)
開催日時: 2017年9月19日 18:00  ~ 19:00
開催場所: 1号館  講堂
講師: 石井 俊輔
所属: 国立研究開発法人・理化学研究所・副理事
演題: 環境要因によるエピゲノム変化の遺伝
概要:

様々な環境要因により変化した形質が遺伝する現象は、ラマルクによる獲得形質の遺伝に似た面もあることから、多くの研究者の興味を集めて来た。また精神ストレス、病原体感染、栄養条件などの影響が長期間持続する現象は、精神疾患の持続、衛生仮説、胎児プログラミング仮説などとも関連し、疾患発症メカニズムの理解にも重要である。最近の研究により、これらの現象がエピゲノム変化の記憶・遺伝であることが示されて来た。しかし、環境要因によるエピゲノム変化誘導メカニズム、エピゲノム変化の遺伝メカニズム、環境要因による形質変化の生物学的意義など、多くの事柄が不明である。私達はATF2ファミリー転写因子がこのような現象に重要な働きをしていることを見出し、研究している。
  ATF2は私達が最初に同定した転写因子であり、bZIPタイプのDNA結合ドメインを持ち、ATF/CREBスーパーファミリーに属する。そして、様々な環境要因に呼応して、ストレス応答性キナーゼp38によりリン酸化されるという特徴を持つ。これまでの私達を含めたいくつかのグループによる、分裂酵母、線虫、ショウジョウバエ、マウスを用いた研究から、以下の事が示された。1)ATF2関連因子は、ストレスがない時にヒストンH3K9トリ或はジメチル化酵素をリクルートして、ヘテロクロマチン形成に関与し、転写を抑制する。2)ATF2関連因子は、RNAi とは独立にヘテロクロマチン形成に関与する。3)熱ショックなどの外部環境ストレス、精神ストレス、病原体感染などにより、ATF2関連因子がp38でリン酸化され、クロマチンから遊離すると、ヘテロクロマチンが壊れ、転写が誘導される。4)ストレスが無くなっても、ヘテロクロマチンは完全には復元されず、部分的に壊れたヘテロクロマチンとbasalな発現レベルの高い状態が長期間維持され、場合によっては遺伝する。
  私達は現在、マウスとショウジョウバエを用いて、栄養状態と精神ストレスによるエピゲノム変化がATF2関連因子を介して起こり、それが次世代に遺伝することを見出している。本セミナーでは、環境要因によるエピゲノム変化の遺伝についての研究の現状を紹介したい。

世話人: 〇中西 真 (癌防御シグナル分野)
  山梨 裕司 (腫瘍抑制分野)