東京大学医科学研究所

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学友会セミナー

最新の学友会セミナー

開催日時: 2017年12月19日 17:00  ~  18:00
開催場所: 1号館2階 2-3会議室
講師: 佐竹 典子
所属: カルフォルニア大学デービス校・がん研究センター・小児科・准教授
演題: Beyond chemotherapy: Targeting cancer and cancer stem cells
-アメリカで臨床医として研究をすること-
概要:

 私は、卒後日本で研修と研究をした後、1997 年よりポスドクとしてアメリカへ渡り、臨床研修をやり直し、2007 年より UC Davis で physician scientist として臨床と研究を行っています。いま進めている面白いプロジェクトを紹介します。アメリカで研究することに興味のある方、ぜひ私の講演を聴きに来てください。
白血病幹細胞のミステリー
Cancer stem cell (CSC) あるいは leukemia stem cell (LSC) とはがんの根幹で、これらの細胞が、治療抵抗あるいは再発の原因と考えられています。ところが、acute lymphoblastic leukemia (ALL) でもっとも多い B cell type ALL を含めた多くのがんで、この CSC or LSCの存在、特性がわかっていません。私たちのグループは B cell type ALL LSC を同定する新しい方法を開発しました (patent filed 2015)。Human leukemia xenograft mouse models, RNA-seq, また single cell transcriptome assay を用いて、この LSC がユニークな特徴を持つことを確認しました。LSC の “stemness” に重要な遺伝子を突き止めて、LSC を標的とする治療の開発をしたいと考えています。

小児がんに対する新しい治療の開発
現在のがん治療は効果と副作用という大きな問題があります。したがって、新しい治療 - 選択的ながん治療が必要です。私たちのグループは RNAi technology と tissue-selective monoclonal antibody を用い、先進的な分子標的治療を開発しています。転写因子 MXD3 がB cell type ALL の生存に重要であることを証明し、MXD3 antisense oligonucleotide (ASO)を precursor B cell 白血病細胞へ特異的に運ぶ、aCD22 Ab‒MXD3 ASO conjugate を作ることに成功しました (patent filed 2015)。Ab-ASO conjugate は新しいアプローチで、未だがん治療にもちいられていません。Ab-ASO conjugate による ALL 治験の実現、治療の確立のために、今後はメカニズムの解明、安全性プロファイル、併用療法の3点の研究を展開する予定です。

世話人: 〇大津 真 (幹細胞プロセシング分野)
  高橋 聡 (分子療法分野)
開催日時: 2017年1月25日 10:00 ~ 11:00
開催場所: 総合研究棟4階会議室
講師: Rob Knight
所属: Professor, Departments of Pediatrics and Computer Science & Engineering, Director, Center for Microbiome Innovation University of California, San Diego, USA
演題: "Tools to Link Human and Environmental Microbiomes for Health" 
概要:

The rapid decline in cost of sequencing technology together with advances in computational techniques has led to the possibility of integrating microbial knowledge across spatial and temporal scales. In this talk, I describe approaches developed for the Human Microbiome Project that allow us to map microbes from birth to death and across the body. I also describe how these human-associated microbial communities relate to those in the environment. Finally, I show how we can integrate chemical and microbial mapping to understand systems like the cystic fibrosis lung, and, ultimately, to take control of our own gut microbiology to improve our health.

世話人: 〇清野 宏 (炎症免疫学分野)
  植松 智 (自然免疫制御分野) 三宅 健介 (感染遺伝学分野)
開催日時: 2017年12月19日 17:00 ~ 18:00
開催場所: 総合研究棟4階会議室
講師: 林崎 浩史
所属: 千葉大学大学院 医学系研究員 免疫発生学分野・特任助教
演題: 新規の気道炎症制御機構“CD69-Myl9システム”
概要:

  近年、喘息を含む慢性炎症疾患は急速に増加している。CD4陽性T細胞はアレルギー性気道炎症の病態形成において中心的な役割を果たしており、私たちは、活性化CD4 陽性T細胞上に発現するCD69が、アレルギー性気道炎症の誘導に必須であることを明らかにしてきた。しかしながら、CD69がどのような機構を介してアレルギー性気道炎症を制御するかは不明であった。
 その機構を解明する目的で、我々は、CD69のリガンドとして、ミオシン軽鎖9/12(Myl9/12)を同定した。そして、CD69とMyl9/12の会合を阻害する抗Myl9/12抗体は、Ovalbumin誘導性アレルギー性気道炎症やHouse dust mite誘導性気道炎症を顕著に抑制することがわかった。また炎症肺では、Myl9/12の発現が顕著に亢進し、Myl9/12が血管内腔で網目状構造(Myl9 nets)を形成していることを明らかにした。Myl9は血小板で高発現することがこれまでに報告されていた。実際に、血小板は多くのMyl9/12タンパク質を含有しており、また活性化に伴い、細胞外にMyl9/12を産生しうることを見出した。そして、血小板特異的抗体投与による血小板除去は、気道炎症における血管内腔のMyl9/12発現を低下させたことから、炎症組織でみられるMyl9/12は活性化した血小板により産生されることが示唆された。以上の結果より、炎症肺に形成されたMyl9 netsは、CD69陽性炎症細胞が組織へ移入するためのプラットフォームとして機能していると考えた。我々はこのMyl9 netsを介した炎症細胞の組織への動員システムを“CD69-Myl9システム”と命名した。
 さらに、ヒトの慢性炎症疾患である好酸球性慢性副鼻腔炎(ECRS)ポリープでは、血管内腔のみならず、血管周囲においてMyl9/12の発現が認められ、CD69陽性細胞との共局在が多く観察された。このことは、ヒトの慢性炎症疾患において、CD69-Myl9システムが、炎症細胞の炎症組織への動員ならびに維持において重要であることを示唆している。CD69-Myl9システムの阻害は、これまで治療法が確立されていない慢性炎症疾患の新規治療ターゲットになりうると考えている。

世話人: 〇清野 宏 (臨床ワクチン学分野)
  三宅 健介 (感染遺伝学分野)
開催日時: 2017年12月14日 17:00 ~ 18:30
開催場所: 2号館小講義室
講師: 星居 孝之
所属: Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Division of Hematology/Oncology, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School
Scientist I
演題: A non-catalytic function of MLL/SET H3K4 methyltransferase in acute myeloid leukemia cells
概要:

Epigenetic regulations of chromatin state by mediator enzymes play an important role in the control of gene expression during normal development and cancer. The disease-specific transcriptional regulation is an attractive therapeutic target and there is an increasing demand for identification of target molecule as well as development of epigenetic drugs. MLL/SET methyltransferases catalyze methylation of histone 3 lysine 4 and play critical roles in development and cancer. We assessed MLL/SET proteins and found that SETD1A is required for survival of acute myeloid leukemia (AML) cells. Mutagenesis studies and CRISPR-Cas9 domain screening, showed the enzymatic SET domain is not necessary for AML cell survival but that a newly identified region, termed the FLOS (Functional Location on SETD1A) domain, is indispensable. The FLOS domain acts as a Cyclin K-association site that is required for chromosomal recruitment of Cyclin K, and for DNA repair-associated gene expression in S phase. These data identify a connection between the chromatin regulator SETD1A and the DNA damage response that is independent of histone methylation, and suggests that targeting SETD1A and Cyclin K complexes may represent a therapeutic opportunity for AML and potentially other cancers.

世話人: 〇中西 真 (癌防御シグナル分野)
  北村 俊雄 (細胞療法分野)
開催日時: 2017年12月5日 16:00 ~ 17:30
開催場所: 4号館3階 国際粘膜ワクチン開発研究センターセミナー室
講師: 佐藤 亮太
所属: 東京大学医科学研究所 感染遺伝学分野・特任研究員
演題: ヘルペスウイルス感染におけるTLR3応答制御機構の解明
概要:

ヘルペス脳炎(HSE)はヘルペスウイルスI型 (HSV-1)を原因とする病気である。HSE患者で2重鎖RNAセンサーTLR3およびTLR3応答関連遺伝子の変異が見つかっており、TLR3応答がヘルペス感染における宿主の防御機構として働くことが示唆されている。しかし、TLR3はリガンド認識機構、局在や応答メカニズムなどの分子基盤において不明な点が多い。
代謝センサーであるmTORは代謝系を制御する重要な分子の一つであり、mTORC1とmTORC2という2種類の複合体を構成する分子である。アミノ酸センサーであるmTORC1は代謝系だけでなく、自然免疫系に影響することもわかってきた一方で、mTORC2はリガンドさえ不明瞭で在り研究が進んでいない。
我々は、線維芽細胞および神経細胞を用いたmTOR阻害剤処理実験により、mTORC2がTLR3の細胞内サイトカイン産生および細胞内移行を制御することを見出した。また、マウスを用いたHSV感染実験においても、TLR3-mTORC2シグナルが重要であることが示された。本セミナーでは、mTORC2におけるTLR3応答制御機構とともに最新の研究結果を発表していきたい。

世話人: 〇三宅 健介(感染遺伝学分野)
  川口 寧(ウイルス病態制御分野)
  一戸 猛志(感染制御系・ウイルス学分野)
開催日時: 2017年11月22日 16:00 ~ 17:30
開催場所: 2号館小講義室
講師: 北川 雅敏
所属: 浜松医科大学・医学部・分子生物学講座・教授
演題: TGFβ-Smad経路を制御する新規長鎖ノンコーディングRNA
概要:

長鎖ノンコーディングRNA(lncRNA)はヒト細胞で数万あると予想されているが、機能が報告されているものは数%にすぎず、ゲノムのブラックボックスといえる。 lncRNAはmiRNAのスポンジ、タンパク質相互作用の仲介、クロマチン制御因子のリクルーター等の多様な分子機能により、発生、細胞増殖及び癌の進展等様々な生命現象へ関与することが示唆されている。本セミナーでは我々が最近見いだしたTGFによって誘導される新規lncRNA ELIT-1を紹介する。ELIT-1はTGF刺激に反応するA549、Huh7、MDA-MB-231等の様々な細胞株において誘導された。このELIT-1遺伝子の上流にはSBE (Smad-binding element)があり、CanonicalなTGF-Smad経路を介して転写誘導されることがわかった。ELIT-1をノックダウンするとTGFで誘導されるN-cadherin、vimentin等のEMT関連遺伝子の転写が抑制され、上皮間葉転換(EMT)が抑制された。このことから、我々はこの新規lncRNAをELIT-1 (EMT-promoting lncRNA induced by TGF-1)と命名した。興味深いことにELIT-1はSmad3と特異的に結合することがRIP assayにより証明された。さらにSmad3の標的遺伝子プロモーターへのリクルートをELIT-1が促進することが明らかとなった。これまでTGFによって誘導されるlncRNAの報告はいくつかあるが、Smadと直接結合して、TGF経路を制御するlncRNAは報告されておらず、ELIT-1はSmadのモデュレーターとして機能するlncRNAであることが示唆された。

世話人: 〇中西 真 (癌防御シグナル分野)
  北村 俊雄 (細胞療法分野)  
開催日時: 2017年11月6日 16:00 ~ 17:00
開催場所: 総合研究棟4階会議室
講師: 佐藤 佳
所属: 京都大学ウイルス・再生医科学研究所 システムウイルス学分野・講師
演題: ヒト化マウスモデルを用いたHIV-1感染病態の解析:
ウイルス感染ダイナミクスの包括的理解に向けて
概要:

感染症の病態理解のためには動物モデルが不可欠であるが、エイズの原因ウイルスであるHIV-1の宿主はヒトとチンパンジーに限られており、実験動物モデルの使用は困難であった。この問題を克服するために、演者は、免疫不全マウスであるNOGマウスにヒト造血幹細胞を移植し、ヒト造血能を賦与した「ヒト化マウス」を作製した。ヒト化マウスはHIV-1に感受性であり、血中CD4T細胞(主たるHIV-1感染標的細胞)の漸進的減少に代表される感染病態を再現する(Nie and Sato et al., Virology, 2009; Sato, Nie, and Misawa et al., Vaccine, 2010)。
 培養細胞を用いた実験から、ヒトは、HIV-1の複製を阻害するタンパク質(宿主因子)を内在的にコードしていること、またその一方で、HIV-1は、宿主因子を拮抗阻害するタンパク質(ウイルス因子)を自身のゲノムにコードしていることが明らかとなっている。しかし、HIV-1の感染病態を再現できる動物モデルが存在しなかったため、生体内における宿主因子とウイルス因子の相互作用の実態は不明であった。演者はこれまで、HIV-1感染ヒト化マウスモデルを用い、生体内におけるウイルス因子と宿主因子の相克、および、それらと感染病態発現の関連が明らかにしてきた(Sato et al., J Virol, 2010; Sato et al., J Virol, 2012; Sato et al., PLOS Pathog, 2013; Sato and Takeuchi et al., PLOS Pathog, 2014; Nakano et al, PLOS Pathog, 2017; Yamada et al, Cell Host Microbe, accepted)。
 さらに演者は、HIV-1感染ヒト化マウスモデルと次世代シーケンス技術を駆使し、生体内におけるHIV-1感染ダイナミクスの包括的理解に向けた学際融合研究を展開している。本講演では、演者がこれまでに明らかにしてきたHIV-1感染ダイナミクスに関する研究成果を概説すると共に、演者が展開している学際融合研究「システムウイルス学」について紹介したい。

世話人: 〇河岡 義裕 (ウイルス感染分野)
  川口 寧 (ウイルス病態制御分野)
開催日時: 2017年11月15日 17:00 ~ 18:00
開催場所: 2号館2階小講義室
講師: Anne Van den Broeke 
所属: Laboratory of Experimental Hematology, Institut Jules Bordet, ULB, Brussels, Belgium Unit of Animal Genomics, GIGA, University of Liège, Liège・Professor
演題: Combining HTLV-1 and BLV genomic studies towards a better understanding of leukemia progression
概要:

Adult T-cell leukemia (ATL) is an aggressive CD4+ T-cell malignancy caused by the oncogenic retrovirus Human T-cell leukemia virus-1 (HTLV-1). Bovine Leukemia Virus (BLV), a close relative of HTLV-1, induces a similar disease in cattle with tumors affecting the B-cell lineage. Both viruses produce a chronic infection in their respective host that evolves into full-blown leukemia/lymphoma in ~5% of infected individuals after several decades of latency. While not a natural host, it is possible to infect sheep with BLV. In contrast to cattle, all infected sheep develop tumors at an accelerated rate (~20 months), providing a unique model for studying early asymptomatic stages. Historically, research into both viruses has primarily focused on their transcripts/proteins. However, increasing evidence suggests that both the proviral integration site and somatic alterations within the host genome play a critical role, as only a subset of infected individuals, following a long period of asymptomatic infection, develop a tumor.
To address the role of genomic alterations and proviral integration site at early stages, we carried out a longitudinal follow-up of BLV-infected sheep that developed aggressive leukemia, tracking back the timing of their occurrence during asymptomatic stages. As expected, this revealed frequent aneuploidy, recurrent SVs and SNVs in tumors, both within and outside known cancer genes. Interestingly, many alterations were present prior to leukemia development. High throughput sequencing analysis of proviral integration sites (HTS clonality) at polyclonal time points allowed us to identify hotspots of proviral integration and monitor the evolution of clonal architecture over time, providing novel insights into tumor evolution.
Identifying high-risk HTLV-1 carriers among the community of HTLV-1 infected individuals is a critical issue. The application of a sensitive HTS method to measure HTLV-1 integration sites genome-wide may address the urgent need of molecular tools to reliably detect future progressors. Our team recently focused on improving previously available HTS clonality methods. We will describe how technical and bioinformatic concerns have been addressed and will discuss potential applications of our optimized protocol.

世話人: 〇東條 有伸 (分子療法分野)
  内丸 薫 (病態医療科学分野)
開催日時: 2017年11月8日 16:30 ~ 17:00
開催場所: 2号館2階小講義室
講師: 佐藤 晶論
所属: 福島県立医科大学 医学部 小児科講座(講師)
演題: インフルエンザの臨床と研究:小児科臨床医からの観点
概要:

私が医師になった1990年代後半には、ノイラミニダーゼ(NA)阻害薬はなく、冬の小児科病棟はインフルエンザ入院患者であふれていた。しかし、2002年に上市されたオセルタミビルのドライシロップ製剤は、小児科におけるインフルエンザ診療を劇的に変化させ、インフルエンザで入院を要する児は激減した。
私が、インフルエンザの臨床研究に携わるようになったのは、オセルタミビルのドライシロップ製剤が上市された2002年で、当初はNA阻害薬投与によりウイルス排泄期間が非投薬例よりも短縮されるだろうと予想し、A型もしくはB型インフルエンザ入院患者を対象に、連日鼻汁を採取しウイルス排泄期間を検討した。薬剤非投与群と比較しNA阻害薬投与群では約20時間有熱期間は短縮するが、感染性ウイルスの排泄期間は有意に短縮することは出来なかった。この結果に基づいて、未就学児の登園停止期間が現在のものに改正されたことは、感慨深い。さらに、連日採取・保存した鼻汁を用いて、経時的に薬剤耐性ウイルスの検出を試みたところ、薬剤投与4日目以降で感受性が低下するウイルスが検出されやすい傾向があることも確認された。
 2010年に上市されたペラミビルは唯一の静注NA阻害薬であり、小児でも1日1回、単回投与で治療が完了するとのことで話題となった。そこで、私は経時的なウイルス量と薬剤感受性の推移を検討し、さらに、血中および気道中のペラミビル濃度についても検討した。すると、投与2日後にはA型のウイルス量は投与前の0.1%以下になるが、気道中からペラミビルが排泄された投与3日後から薬剤感受性は変化しないもののウイルス量が増加することを確認し発表した。これは、小児では免疫応答が未熟であるため、急性期のウイルス量のコントロールは抗ウイルス薬に依存するためと考えている。
また、ペラミビルに関する臨床研究では、連日採取した血清を用いて、AH3亜型分離株に対する赤血球凝集反応抑制試験を行ったところ、血清中のペラミビル濃度に比例して赤血球凝集反応が阻害されたことから、近年のAH3亜型ウイルスの赤血球への吸着にはノイラミニダーゼが大きく寄与しているのではないかとの発想をえた。
本セミナーでは、私のような一小児科臨床医がどのようにインフルエンザの臨床研究に携わってきたか、また、臨床研究を進める上での課題と限界について述べたい。さらに、インフルエンザの臨床について、現在、多くの若手小児科医が抱いている印象と問題点についても触れたい。

世話人: 〇河岡 義裕 (ウイルス感染分野)
  川口 寧 (ウイルス病態制御分野)
開催日時: 2017年11月2日 15:00 〜 16:00
開催場所: 1号館2階2-3会議室
講師: Angel Lopez
所属: University of South Australia・professor
演題: Cytokine receptor signalling in normal and malignant hemopoiesis
概要:

Cytokine receptors transmit signals between the extracellular environment and the cell’s internal machinery and cause cells to respond in a variety of ways such as maintenance of viability or proliferation. Abnormalities including enhanced cell viability or survival, and increased cell proliferation are hallmarks of cancer.
Our laboratory seeks to understand the mechanism of cytokine receptor activation, in particular GM-CSF, IL-3 and IL-5 receptors, in health and disease. This will reveal universal biological rules and allow the development of new drugs for diseases such as leukaemia, asthma and arthritis.
Our research program includes structural biology approaches to elucidate the structure and function of these receptors; and functional and proteomics approaches to elucidate the signalling mechanisms and functional consequences of cytokine receptor engagement.

世話人: 〇北村 俊雄 (細胞療法分野)
  渡邉 すみ子 (再生基礎医科学寄付研究部門)