東京大学医科学研究所

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学友会セミナー

最新の学友会セミナー

開催日時: 2019年6月10日 14:00 ~ 15:00
開催場所: 4号館3階 セミナー室
講師: 細見 周平
所属: 大阪市立大学大学院医学研究科 消化器内科学・講師
演題: 腸管炎症と小胞体ストレス 〜 小胞体DistressとEustress〜
概要:

変性タンパク質の小胞体への蓄積で生じる小胞体ストレス(ERストレス)は、種々の疾患の原因に関与することが知られ、炎症性腸疾患と総称される潰瘍性大腸炎やクローン病でも、腸管が過剰なERストレス状態にあることが報告されている。また、ERストレス応答の主要な転写因子であるX-box-binding protein 1 (XBP1) の機能低下型変異は炎症性腸疾患のリスク因子として同定されている。このことを裏付けるように、Xbp1遺伝子を腸管上皮細胞で特異的に欠損させたマウスでは、腸管は過剰なERストレス状態となり、その結果としてクローン病に類似した自然発症小腸炎が生じることも証明されている。このマウスの詳細な検討から、腸管上皮のERストレスがNKG2D ligandの一つであるMULT1を誘導し、NKG2Dを発現する腸管上皮間のgroup 1 innate lymphoid cells を介して炎症を惹起していることが明らかとなった(Distress)。その一方で、腸管上皮のERストレスは、腸管炎症に対して保護的な作用を有するIgAを、T細胞・炎症・腸内細菌非依存的に誘導していることも判明した(Eustress)。本演題では、これらに関連した研究成果を紹介する。

世話人: 〇三宅 健介 (感染遺伝学分野)
 植松 智 (自然免疫制御分野)
開催日時: 2019年6月27日 16:00 ~ 17:00
開催場所: 2号館2階 大講義室
講師: 遠藤 英也
所属: 九州大学名誉教授  鳥取大学名誉教授
東京大学医科学研究所 分子発癌分野 客員研究員
演題: 私の、医科研における、抗ガン剤開発への歩み
S100A4-targeted peptide inhibitor
概要:

細胞の不死化と癌化の関連を想定した作業仮説に端を発し、不死化遺伝子のクローニングを経て、分離された遺伝子のコードする蛋白質がS100A4と同定され、翌1989年同じ遺伝子・産物が高転移乳がん細胞からも分離同定されるに及び、S100A4は一躍、metastasis-promoting protein として脚光を浴び、爾来30年間、膨大な研究業績に支えられ今日に至っている。その経緯の中で、癌の転移の克服が、癌治療の命題の一つと云う観点から、S100A4 inhibitor の探査も行われてきた。S100A4は小さな酸性のカルシウム結合蛋白質からなるS100 familyの一員で、カルシウム依存的にeffector蛋白質と結合する特性が知られ、既に数種のeffector 蛋白が報告されている。一方S100A4の各種、組織細胞に於ける発現をみると、色々な癌で良く発現している他、正常なリンパ組織、マクロファージ、血管内皮細胞等にも結構な量の発現が観察される。以上の知見を踏まえて1995年、医科研森人体病理研究室でS100A4 inhibitorの探査実験を開始、先ず酵母の2 hybrid screen法を用いて、自前の、新effector 蛋白質、methionine aminopeptidase 2 (MetAP2)を得た。次いで、その結合ドメインを60aa;MetAP2(170-229)に濃縮し、それを血管内皮細胞に過剰発現させたところ 強い増殖阻害が観察された。S100A4に対するMetAP2と60aaの競合が齎したこの結果からS100A4-targeted peptide inhibitorの想定が浮上した。この想定を検証すべく60aaを更にN端39aa(NBD)に濃縮し、その阻害能を調べたところ、腫瘍血管形成阻害を介した抗腫瘍性が示された。他方NBDの構造特異性から機能と構造の相関も明らかにされた。NBDには亦、ヒト乳がん細胞の浸潤能を1/2に低下させる阻害効果が観察され、分子機構も解明されたが、その肺転移能に及ぼす効果については目下検証中である。最後に、S100A4-targeted peptide inhibitorについて考察を試みたい。

世話人: 〇井上 純一郎 (分子発癌分野)
 山梨 裕司 (腫瘍抑制分野)
開催日時: 2019年5月22日 11:00 ~12:30
開催場所: 4号館3階 セミナー室
講師: 古賀 貴子
所属: 昭和大学歯学部 歯科薬理学 講師
演題: 骨と免疫系の総括的な理解による骨疾患の病態解明
概要:

骨組織は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を繰り返し、その恒常性を維持しています。破骨細胞と骨芽細胞は細胞間コミュニケーションを介して吸収と形成のバランスを適切に制御し、このバランスが破綻すると骨粗鬆症や骨破壊といった骨疾患を引き起こします。また、関節リウマチや歯周病では、過剰に活性化した免疫応答が骨破壊を引き起こすことも解明されています。そのため、近年、破骨・骨芽細胞だけでなく、免疫系細胞も含めたネットワークを総括的に理解する骨免疫学が発展し、炎症性骨破壊の病態理解と治療法開発の分子基盤構築が急速に進んでいます。一方で、骨粗鬆症は炎症性骨破壊のみならず、脳を含めた様々な臓器の疾患に付随することも知られており、逆に、骨粗鬆症は認知症などの脳疾患を発症・増悪させるとも言われています。骨粗鬆症や脳疾患は高齢者に多いことから、超高齢社会を迎えた我が国では、骨粗鬆症と脳疾患の悪循環を断ち切り、治療、さらには予防する方法の開発が望まれています。
本セミナーでは、骨免疫学が明らかにした破骨・骨芽細胞制御と骨疾患の病態理解を中心に、骨と脳・神経といったこれからの他臓器連関研究における展望についても最近の知見を交えてご紹介させていただきたいと思います。

世話人: 〇三宅 健介 (感染遺伝学分野)
 石井 健 (ワクチン科学分野)
開催日時: 2019年5月20日 16:00 〜 17:00
開催場所: 病院A棟 8階南会議室
講師: 黒川 友博
所属: ハーバード大学医学部マサチューセッツ総合病院 
外科 Research Fellow
演題: B7-H3をターゲットとした膵癌に対するCAR-T療法の開発
概要:

キメラ抗原受容体(CAR)は、主に腫瘍関連抗原(TA)に特異的に結合する一本鎖抗体,CD3ζ鎖およびT細胞共刺激分子の3者から構成される合成T細胞受容体のことである。B細胞上に発現する CD19に対するキメラ抗原受容体を発現させた遺伝子改変T細胞が再発・難治性のB細胞性腫瘍に対して有効であることが注目を集めている。一方で、固形がんに対しては十分な効果が得られていない。今回我々は、膵癌細胞と膵癌癌幹細胞の両方で発現し、正常組織ではほとんど発現が認められないB7‐H3をターゲットとして選択し、その特異的モノクローナル抗体からCAR-T細胞を作製した。このB7-H3 CAR-T細胞の効果を、膵癌細胞株を用いたin vitro共培養実験および免疫不全マウスを用いた同所移植モデルで評価したところ、ヒト膵管細胞株を特異的に認識し、効率的に除去し、さらにはマウス同所移植モデルにおいても高い抗腫瘍活性を示した。これらのことからB7‐H3 CAR-T細胞は、膵癌の免疫療法を実施するための有用なツールであることが示唆された。

世話人: 〇北村 俊雄(細胞療法分野)
藤堂 具紀(先端がん治療分野)
開催日時: 2019年4月26日 13:30 ~ 14:30
開催場所: 2号館 大講義室
講師: Miguel A. Esteban
所属: Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou・ Chief Scientist
演題: Regulation of RNA-protein interactions
概要:

The classic dogma of biology that RNA’s function is just producing proteins has been debunked. We now know that non-coding RNAs are essential regulators of cell function and also that messenger RNA transcripts can exert functions independent of coding proteins. Paradoxically, most if not all these roles require interaction of RNA with proteins. I will describe new technologies for characterizing RNA-protein interactions, as well as the potential relevance and regulatory modes of such interactions.

世話人: 〇山田 泰広 (先進病態モデル研究分野)
 小沢 学 (生殖システム研究分野)
開催日時: 2019年4月11日 15:30 ~ 16:30
開催場所: 2号館2階 大講義室
講師: 山下 誠
所属: 愛知医科大学 客員教授(元医科研ウイルス感染分野 特任教授)
演題: 薬剤耐性とインフルエンザ
概要:

単剤の抗ウイルス薬として、ウイルスたんぱく質を標的とする薬剤が46種、宿主因子を標的する薬剤が6種、国内で承認されている。抗エイズ薬や抗C型肝炎薬では併用剤として新規化合物8種が承認されている。抗ウイルス薬登場のおかげでエイズはコントロール可能な感染症に、C型肝炎は数ヵ月でウイルスを排除できるまでになった。しかしながら、抗ウイルス薬の不可避の懸念として、特にこれら変異速度の早いRNAウイルスに対しては薬剤耐性化があり、作用機構の異なる薬剤の併用や薬剤濃度の上昇を目的とした薬剤代謝阻害剤との併用が行われている。
抗インフルエンザ薬としては国内では7種が単剤として承認されているが、耐性や安全性の問題から実質的に5剤(ノイラミニダーゼ阻害4剤、RNA合成阻害1剤)が臨床使用されており、現在まで併用薬の承認はない。
薬剤耐性化は薬剤存在下でも増殖できるためのウイルスの巧妙なすり抜け戦略であるが、その戦略に立ち向うためには体内の薬剤濃度を高く保つことがひとつの大きな方法論である。インフルエンザ治療薬を例にとり、体内の薬剤濃度低下が原因の一つと考えられる耐性化の例を紹介するとともに、感染患者体内で耐性ウイルスが発生した場合に単なるウイルス排除の他に何が起きるのかを紹介したい。さらに耐性ウイルスの発生は治療患者一人に留まらず周囲への伝播も大きな課題となるが、耐性ウイルスが広がるためにはその増殖性が野生ウイルスより同等以上となってヒトに定着することも重要で、ウイルスはどのような賢いことをしてきたか過去の事例を紹介する。
最後に宿主因子を標的とすることで耐性化の懸念を低下させることが可能と考えられるが、ウイルス感染分野在職中に取組んだ成果を簡単に紹介する。

世話人: 〇河岡 義裕 (ウイルス感染分野)
 川口 寧 (ウイルス病態制御分野)
開催日時: 2019年4月8日 16:00 ~ 17:30
開催場所: 1号館 講堂
講師: 原 敏朗
所属: Salk Institute for Biological Studies, Research Associate
演題: Exploring phenotypic mosaicism in a mouse model of glioma to understand intratumoral heterogeneity and cellular states in GBM.
概要:

We employ a mouse model of glioma that recapitulates the pathophysiology and gene expression signatures of human GBM. While initiated with identical oncogenic drivers, this mouse model unexpectedly displays heterogeneous phenotypes between animals. Our data using time-series single-cell transcriptomics approach shows that transformed cells, even without acquiring additional genetic alterations, switch cellular states at the beginning of tumor formation and one population commit themselves to expand to establish gliomas that are mainly comprised of one cell type. We further observe the strong association of microenvironmental cues with glioma cell populations and their roles in the state transitioning of glioma cells. Through the characterization of mechanisms that drive phenotypic mosaicism, we hope to uncover general principles that govern tumor progression and heterogeneity, and then ultimately provide novel therapeutic strategies to cure GBM.

世話人: 〇井上 純一郎 (分子発癌分野)
 山梨 裕司 (腫瘍抑制分野)
開催日時: 2019年3月14日 9:00 〜 10:00
開催場所: 1号館2階 2-1会議室
講師: 磯部 優理
所属: 東京大学医科学研究所附属病院 血液腫瘍内科 医員
演題: 新規ペア型免疫受容体LMIR6/CD300eの機能解析
概要:

免疫担当細胞の表面受容体は多岐に渡り、生体内外の環境を捉えることで免疫応答を制御する重要な役割を担っている。特にペア型受容体と呼ばれる一群は、相同性の高い活性型受容体と抑制型受容体の対を有する特徴を持ち、リガンドの僅かな違いを元に緻密な免疫制御を司るものとして注目されてきた。我々がマウス骨髄由来マスト細胞cDNAからクローニングしたCD300/leukocyte mono-immunoglobulin-like receptor (LMIR)ファミリーについては、マウスに6種類の活性型受容体と2種類の抑制型受容体を有すること、骨髄系細胞に発現が認められること、生理的リガンドとして脂質を認識すること、ヒトにいくつかの相同体を有することなどを明らかとしてきた。今回着目したCD300e/LMIR6は活性型受容体のひとつである。我々は抗CD300e/LMIR6抗体を作成することにより、CD300e/LMIR6がマウスでは末梢血単球の一部にのみ発現すること、活性化シグナルをアダプター分子FcRγやDAP12に依存すること、ヒトに相同体を有することなどを明らかとした。また、レポーターアッセイによりリガンドとしてスフィンゴミエリンを同定し、固相化したスフィンゴミエリンでヒト末梢血単球各分画を刺激した場合、CD300e/LMIR6依存的なTNFα産生を認めることを明らかとした。これらの結果は、CD300e/LMIR6によって単球における自然免疫応答が正に制御されていること、また、これまで生体構成成分の一部と考えられていたスフィンゴミエリンが何らかの形で免疫応答に関与している可能性を示唆するものであった。

世話人: 〇北村 俊雄 (細胞療法分野)
 東條 有伸(分子療法分野)
開催日時: 2019年3月6日 14:00 ~ 15:00
開催場所: 1号館講堂 
講師: 山本 正人
東京大学医科学研究所 国際共同利用・共同研究拠点 共催
所属: ミネソタ大学医学部外科、がんセンター
基礎・トランスレーショナル研究部長、教授
演題: 消化器癌を標的としたオンコリティック・アデノウィルスの開発と今後の展望
概要:

当研究室は消化器がんを標的とした遺伝子治療およびオンコリティックウィルス療法の開発を長年行ってきた。最近注力してきたInfectivity Selective Oncolytic Adenovirusの開発をはじめとしたLocal, Regional, Systemicな癌の病状に即したOncolytic Adenovirusの開発を振り返ると共に、それらから派生した新しい技術と、今後の展望について俯瞰したい。

世話人: 〇東條 有伸 (分子療法分野)
 北村 俊雄 (細胞療法分野)
開催日時: 2019年3月26日 16:00  ~  17:00
開催場所: 総合研究棟4階 会議室
講師: 佐藤 尚子
所属: 理化学研究所生命医科学研究センター粘膜システム研究チーム
研究員
演題: Stomach ILC2s are regulated by commensal bacteria and can be activated in response to the pathobiont Helicobacter pylori.
概要:

Innate lymphoid cells (ILCs) are composed of 3 different groups as ILC1s, ILC2s and ILC3s, which are divided based on the function and cell-development. ILCs are implicated as key initiators of immune responses at many organs including mucosal sites through their production of cytokines. Recent studies revealed that cytokines derived from ILC subsets can be triggered for the induction of diseases or disrupting homeostasis. The gut microbiota has a well-documented impact on immune development and regulation of immune responses, whereas the importance of microbiota for the ILCs-regulation in the mucosal tissues has not been well understood. Especially, very little is known about host microbial interactions, including immunological regulation and responses, in the stomach. We therefore compared two mucosal organs, small intestine (SI) and stomach, by focusing on ILC subsets from SPF and germ free (GF) mice. Different from the SI having distinct populations of ILC1s, ILC2s and ILC3s, the stomach had a large proportion of ILC2s with few ILC1s and virtually no ILC3s in SPF mice. These ILC2s are markedly decreased in GF compared to SPF mice. We found that microbes can elicit IL-7 and IL-33 production in the stomach, which in turn triggers ILC2s. We further detected that stomach ILC2s are also rapidly induced following infection with Helicobacter pylori (H. pylori), which in turn induced IgA production through IL-5 secretion. ILC2s in the stomach were still left unexamined especially in terms of relationship with microbes and innate immune responses. Our study thus identified a novel ILC2-dependent IgA response that is regulated by commensal and pathogenic bacteria, and implicated in barrier function in the stomach.

世話人: 〇藤橋 浩太郎 (臨床ワクチン学分野)
 植松 智 (自然免疫制御分野)