膵がんは腫瘍性疾患の中で最も予後が悪い。未だに最も有効な治療法は早期発見して早期切除することである。多くの研究者達の様々な挑戦をはねつけ続け、５年生存率は１０%に満たない状況が数十年続いている。遺伝子変異は解析されてきているが、有効な分子標的薬には到達できていない。われわれは、膵がんの発生、進展機構や発生母地の特徴、抗がん剤抵抗性など、様々な視点から膵がんに取り組んできた。この中から、進展機構に関わる要素、抗がん剤抵抗性、stemness、EMTに関わる要素について紹介する。

SWI/SNF（BAF）複合体は、約15個のサブユニットから構成されるタンパク複合体であり、ATP依存性にヌクレオソーム構造を変化させ、クロマチンを制御することで、包括的な遺伝子制御に寄与している。構成されるサブユニット遺伝子の生殖細胞系列の変異では、Coffin-Siris症候群などの多発奇形・精神遅滞症候群が知られる一方、体細胞系列の変異では、全がんの約20%にSWI/SNF（BAF）複合体構成サブユニット遺伝子の変異があることが報告されている（Kadoch et al. Nat Gen 213）。SMARCB1（BAF47/INI1）はSWI/SNF複合体の主要なサブユニットであり、その遺伝子の欠損が、悪性ラブドイド腫瘍（MRT、98%）や類上皮肉腫（EpS、90%）を含むいくつかの癌腫で報告されていることから腫瘍抑制遺伝子と考えられている。しかし、それら腫瘍におけるSMARCB1の腫瘍抑制因子としての分子生物学的機能は未だに十分には解明されていない。一方、滑膜肉腫（SS）特異的融合遺伝子SS18-SSXの構成要員として知られるSS18もSWI/SNF（BAF）複合体のサブユニットであることが知られている。さらに、滑膜肉腫特異的融合遺伝子SS18-SSXはSWI/SNF（BAF）複合体に結合し、それに伴い、本来SWI/SNF（BAF）複合体に結合すべき SMARCB1（BAF47/INI1）がSWI/SNF（BAF）複合体から外れ、 ユビキチン・プロテアソーム系で分解されることがわかっており、MRT、EpSに加えて、SSも発がん性変異SWI/SNF（BAF）複合体による疾患であると考えられている（Kadoch et al. Cell 2013）。しかし、SS18-SSXの発がん性が、 腫瘍抑制遺伝子SMARCB1/BAF47/INI1を欠くことによるものか、SS18-SSXが結合した変異SWI/SNF（BAF）複合体が別の発がん機序を持つのか、いまだ解明されていない。本発表では、米国留学期間中に携わった、MRT、EpS、SSの細胞株を用いた変異SWI/SNF（BAF）複合体の機能解析の成果を最新の知見を含めて報告する。

自然リンパ球（innate lymphoid cell; ILC）は比較的最近発見された免疫細胞で、ILC1、ILC2、ILC3に分類され、サイトカイン刺激によりそれぞれTh1，Th2、Th17タイプのサイトカインを大量に分泌する。演者らは、マウス腸管寄生虫感染症おいては、傷害された上皮細胞から放出されたATPに反応してマスト細胞から分泌されるIL-33によるILC2の活性化が感染早期の排虫に重要であることを見いだした。また、マウスの胃にはILCのうち主としてILC2が存在すること、このILC2は胃の常在菌依存的であり、ILC2が産生する2型サイトカインによるIgA応答が常在菌の制御やピロリ菌感染の排除に重要であることがわかった。

Glen Barber博士はインターフェロンの研究で著名な業績を挙げておられ、ds RNA-dependent protein kinase PKRのクローニングや、腫瘍細胞がIFN感受性を失うことを利用したウイルスによるがん治療法を開発しておられます。また、2008年には世界に先駆けてSTINGを発見され、ウイルス感染に対する自然免疫応答における重要性を明らかにされました（Nature, 455, 674, 2008; Nature, 461, 788, 2009）。さらに、STINGが細胞内dsDNAを直接認識していることや、新規のセカンドメッセンジャーとして注目されるcyclic GMP-AMP合成酵素(cGAS)とオートファジーを介したSTINGシグナルの制御、自己免疫疾患への関与など、興味深い報告をしておられます（PNAS, 109, 19386, 2012; Mol. Cell, 50, 5, 2013; Cell, 155, 688, 2013；Nat. Rev. Immunol., 15, 760, 2015；Oncogene 37, 2017, 2018; Cell Rep., 23, 1112, 2018, Cancer Cell, 33, 862, 2018; Nat. Immunol., 2018 Sept.10）。
多くの方々のご参加とご討論をお待ちしております。　

Despite intensive research, surprisingly many long-standing questions in stem cell research remain disputed. One major reason is the fact that we usually analyze only populations of cells - rather than individual cells – and at very few time points of an experiment – rather than continuously. We therefore develop imaging systems and software to image, segment and track cells long-term, and to quantify e.g. divisional history, position, interaction, and protein expression or activity of all individual cells over many generations. Dedicated software, machine learning and computational modeling enable data acquisition, curation and analysis. Custom-made microfluidics devices improve cell observation, dynamic manipulation and molecular analysis. The resulting continuous single-cell data is used for analyzing the dynamics, interplay and functions of signaling pathway and transcription factor networks in controlling hematopoietic, pluripotent, skeletal and neural stem cell fate decisions.

In recent years T cell therapy has emerged as a promising therapeutic for the treatment of both viral infections and cancer. Over the course of this lecture I will report on the outcomes of 75 patients infused with either donor-derived (n=21) or third party “off the shelf” (n=54) virus-specific T cells (VSTs) with activity against 5 common post-transplant viruses (EBV, CMV, Adv, BK, HHV6) that cause significant morbidity and mortality in immunocompromised hematopoietic stem cell transplant recipients. Furthermore, I will provide an update on our ongoing clinical trials using T cells targeting a wide spectrum of tumor-associated antigens [e.g. Survivin, MAGEA4, Synovial sarcoma X (SSX2), WT1, PRAME] expressed by hematological malignancies including Hodgkin and non-Hodgkin Lymphoma, multiple myeloma and leukemia.

Ranked lists of predictors are common occurrences as part of statistical analyses and they frequently appear in the results section of scientific publications. Often, the aim is to find a consensus set of shared predictors from the top of these ranked lists. Similarly, for large scale *omics-data it can be necessary to identify the importance of SNPs, metabolites, proteins, or expression using different methods of analysis and find the consensus set of predictors across the different analysis methods or under slightly different conditions.
In this work we show how sequential rank agreement can be used to gauge the similarity among ranked lists such that it is possible to make inference about how far the lists agree on the ranking which enables the investigator to make an improved decision on the consensus set of predictors that are of interest. Our method provides both an intuitive interpretation and can be applied to any number of lists even if these are censored. To demonstrate the performance of our approach we show results from a both a simulation study and an application to genomics data, and we illustrate how sequential rank agreement can combine and improve results from both parametric and
non-parametric statistical learning algorithms.

Recent advances in high-throughput sequencing have significantly contributed to an ever-increasing gap between the number of gene products (‘proteins’) whose function is well characterized and those for which there is no functional annotation at all. Experimental techniques to determine the protein function are often expensive and time-consuming. Recently, machine-learning (ML) techniques based on statistical learning have provided efficient solutions to challenging problems of sequence classification or functional annotation that were previously considered difficult to address. In this talk, by combining our recent research progress, I will highlight some important developments in the prediction of two representative sequence labeling problems in computational biology, i.e. ‘target substrate labeling’ and ‘active site labeling’, based on the high-dimensional, noisy and redundant information derived from sequences and the 3D structure. I will illustrate how ML methods can extract the predictive power from a variety of features that are derived from different aspects of the data can contribute to the model performance.

GTPとATPはプリン骨格を持つ核酸として、DNAやRNAの構成ブロックとして組み込まれる。一方、エネルギー分子としても様々な細胞機能を駆動する。ピリミジン骨格をもつ核酸、UTP/TTP、CTPも同様の働きをもつ。これら4種の核酸は、それぞれ異なるカテゴリーの細胞同化反応に使われている。脂質合成はCTP、糖鎖合成はUTP、ATPはそれらを支える基盤ともいえる。我々のフォーカスするGTPは、細胞の主要成分であるタンパク質合成を駆動するエネルギー分子である。これまでGTPエネルギー状態はATP従属的で、その変動は受動的に細胞反応へ反映されると考えられてきた。果たして本当にそうなのだろうか。我々は、これまでの既成概念からは思いもかけないことが、細胞内で行われていると考えている。例えば、GTP量やグアニン核酸のエネルギーチャージは、ATPと独立的に各臓器や環境そして病態によってダイナミックに変化する。我々は、幾つかの癌種においてもGTPエネルギーの増大がATPと独立に起こることを見出した。最も予後の悪い癌の一つ、グリオブラストーマ（神経膠芽腫）のマウスモデル、およびヒト検体を用いた網羅的解析より、GTPエネルギー増大機構の分子メカニズムそして、予想を越えたダイナミックな役割が見えてきた。本発表では、最新のデータも合わせ紹介し、古くから知られているがんの特徴に、どのようにGTP代謝リプログラムが関与しているのか考察したい。

We develop a method to impute the zero values in single cell RNA sequencing studies to facilitate accurate transcriptome quantification at the single cell level. Our method is based on nonnegative sparse regression models and it is capable of progressively inferring a sparse set of local neighborhood cells that are most predictive of the expression levels of the cell of interest for imputation. A key feature of our method is its ability to preserve gene expression variability across cells after imputation. We illustrate the advantages of our method through several well-designed real data-based analytical experiments.