我々の体は、病原細菌の侵入を感染早期に検知、様々なシグナル伝達経路の活性化を通じて素早く免疫系や細胞死を誘導することで感染を防いでいる。これに対し赤痢菌は、菌の有するIII型分泌装置より分泌される種々の病原因子（エフェクター）の働きにより、感染初期に活性化されるシグナル伝達系経路を攻撃し、そのシグナルを積極的に阻害することで、菌の感染を拡大している。
　赤痢菌のエフェクターの一つであるIpaHファミリータンパクは、赤痢菌の病原性プラスミドおよび染色体上に10コピーが存在し、相互に高い相同性を有している。IpaHファミリータンパクはそのC末端領域中にE3ユビキチンリガーゼ活性を有することが明らかとなっていたが、その基質となる宿主標的因子、および感染における機能の多くは解明されていない。最近の研究成果により、IpaHファミリータンパクは宿主シグナル伝達を阻害することにより赤痢菌の感染持続に寄与することが明らかにされた。本セミナーでは、これらの最新の知見を中心に紹介する。

腸管病原細菌による腸管感染疾患は、開発途上国を中心に毎年 200 万の人命を奪い依然として大きな脅威となっている。赤痢菌をはじめとする腸管病原細菌は、口から我々の体内に侵入し、腸管粘膜上皮細胞を足場として感染・定着する。赤痢菌を含む腸管病原細菌は、多剤耐性菌による感染症例が増加し、また有効なワクチン開発も困難であり、新たな治療薬の開発が望まれている。腸管粘膜には、自然免疫を中心に病原体に対する様々な生体防御システムが備えられ、病原細菌の定着・拡散を防いでいる。しかし、これらの腸管病原細菌は、III型分泌装置と呼ばれる蛋白質の注入装置により一群の病原因子（エフェクター）を宿主細胞へ分泌する。これらのエフェクターは宿主細胞の細胞周期やアクチン細胞骨格などを制御し、感染成立に必要な宿主シグナル伝達経路や自然免疫応答を制御する。即ち、腸管病原細菌は宿主の生体防御システムを回避・制御して感染を成立させるために極めて高度な戦略を持っている。
本研究では、腸管病原細菌の感染機構を解明し、その成果を基に感染成立を抑制する手法を開発することを目指して、種々のエフェクターの機能解析を進めてきた。その過程で、赤痢菌が腸管での感染を拡大するために、菌のエフェクターの１つ OspE 蛋白質を分泌し、上皮細胞の ILK (Integrin-linked kinase) と特異的に結合し、接着班を増強することによって感染の足場となる上皮細胞の剥離を阻止するという新たな戦略を用いていることを見出した。我々は、さらに宿主細胞のユビキチン分解経路を制御し、感染成立に必要な細胞応答を引き起こす腸管病原性大腸菌や赤痢菌のエフェクターを同定し、その機能解析を進めてきた。今回はこれまでに明らかにした知見を紹介し、腸管病原細菌の感染機構とその応用について考察したい。

多光子励起蛍光顕微鏡を用いた生体イメージングの技術が免疫学研究に導入されて以来,免疫応答の様々な局面をライブで視ることが可能になった．特に液性免疫応答に関しては，B細胞の初期活性化から胚中心の形成に至るまでのステップが次々と可視化されている．我々はB細胞の初期活性化の場として濾胞樹状細胞（follicular dendritic cell; FDC）に注目し，B細胞がFDC上で抗原を認識，獲得する瞬間をリアルタイムで捉えることに成功した（J. Exp. Med. 2009）．さらに，胚中心B細胞　の位置決めにおいてスフィンゴシン1リン酸受容体S1P2が重要な役割を果たしていることを明らかにしている（Nat. Immunol. 2011）．今回は，これらの多光子励起蛍光顕微鏡によるライブ観察から得られた知見をもとに，液性免疫応答におけるB細胞の動態について考察する．
（英語表記）
Recent advances of multi-photon laser scanning microscopy have allowed real-time visualization of cell behaviors in living tissues. This seminar focuses on B cell dynamics during humoral immune responses that is revealed by the cutting-edge imaging technology.

参加無料・事前登録不要

【第一部　14:00-16:30】

はじめに
　　　　山川 彰夫　東京大学医科学研究所 特任教授 (世話人)

経済産業省におけるバイオベンチャー政策 (仮)
　　　　竹本 亮　経済産業省製造産業局生物化学産業課 課長補佐

東京大学エッジキャピタルによるベンチャー支援
　　　　郷治 友孝　株式会社東京大学エッジキャピタル 代表取締役社長　

ペプチドリームの事業戦略
　　　　窪田 規一　ペプチドリーム株式会社 代表取締役社長　

㈱カイオム・バイオサイエンスの起業と今後の発展
　　　　藤原 正明　株式会社カイオム・バイオサイエンス 代表取締役社長

日本におけるバイオベンチャーによる産業化 - 歴史、課題、展望
　　　　下坂 皓洋　バイオワン株式会社 代表取締役社長

【第二部　16:45-19:00】

文部科学省のライフサイエンス分野の施策について
　　　　釜井 宏行　文部科学省研究振興局ライフサイエンス課 課長補佐
　
厚生労働省のレギュラトリーサイエンス推進
　　　　宮田 俊男　厚生労働省医薬食品局審査管理課 課長補佐

日本のバイオベンチャーの特質とパテント政策 (仮)
　　　　隅蔵 康一　政策研究大学院大学 准教授
　
ライフサイエンスにおける産学連携
　　　　山本 貴史　株式会社東京大学ＴＬＯ 代表取締役社長
　
まとめ
　　　　山川 彰夫、長村 文孝　医科研附属病院安全管理部 教授 (世話人)

質疑・応答、総合討議 ： 全員
ファシリテーター：三浦有紀子 東京大学男女共同参画室 男女共同参画ディレクター

【概要】
東京大学医科学研究所＆先端科学技術研究センターのグローバルCOE プログラム（GCOE）
では、ミッションの一つであるグローバルな医療課題に対して取り組むことのできる世界的な
広い視野を持った多様な「人財」育成の一環として、キャリアパス支援セミナー「白金キャリア
プラットフォーム：（企業・団体紹介シリーズ）」を開催しています。
　今回のシリーズ第９回では、いままでの発展型として日本のアカデミー発のライフイノベー
ションを担う組織・主体の一つとしてのバイオベンチャー企業の経営者およびそれを支援する
立場の関係者、また関係官庁の方々をお呼びし、「スピンアウト-ミニシンポジウム」の形式で
開催する事を企画致しました。

　第一部は、経済産業省のバイオベンチャー支援に関する講演とベンチャー企業のスタート
アップに必要なものの一つである資金提供を担うベンチャーキャピタルの話題に続き、「バイオ
ベンチャー企業」の現役社長の方々から、個人的なキャリアパスにおけるご経験も加えながら、
企業紹介と事例提供や業界の現状・展望などに関してもお話し頂きます。

　休憩後の「第二部」は、ベンチャー企業に限らずライフイノベーション領域における産業化・
企業化にあって必要な研究開発支援体制、レギュラトリーサイエンス、パテント関連、産官学
連携に関する講演などを通して、日本のライフイノベーションの現状と今後の展望に関しても
お話しをいただきます。それぞれの講演の後に質疑を行いながら、最後の世話人の「まとめ」
のあとに総合的な質疑応答と参加者間とフロアとの間の討議をしていきたいと考えています。

　この白金キャンパスの「新しいプラットフォーム」は、”Filling the Gaps among　different
Communities”のキーワードの元、学生・若手にとってのキャリアパス支援とシニアの研究者・
医療従事者と企業・団体の間の相互のインターラクションの「場」を一つの演台（プラットフォーム）
の前に提供し、ライフイノベーションの推進の為のステップボードとなる事も意図しております。
通常の回では、アカデミア側のレクチャーと、企業・団体からの講師による「研究開発の方向性
と特質」に加えて直接近未来に企業へ就職する以外の、全ての将来の日本のライフイノベー
ションを担うべき学生・若手研究者へのメッセージも含めてのご講演をお願いしています。
その意図やゴールは、この「スピンアウト-ミニシンポジウム」においても同様です。
　
　白金キャンパスの学生・若手をはじめとする研究者・医師・医療スタッフの他にも、東大他部局
や学外のアカデミア・産業界・行政・メディア、その他のご所属の学生および社会人などの多様な
方々のご参加を歓迎いたします。 事前の質問要望があれば世話人宛にお願い致します。

Leishmania tropica major (L. major)は皮膚リーシュマニア症の原因となる原虫である。L. majorに対する感染防御にはTh1型免疫が重要であるが、L. majorに対する自然免疫機構はほとんど明らかにされていない。CARD9は、ITAMモチーフを持つ受容体の下流で機能するアダプター分子であり、真菌などに対する自然免疫に関わっている。我々は、CARD9欠損マウスがL. majorに易感染性を示し、CARD9欠損細胞ではL. major刺激による炎症性サイトカインの産生が減弱することを見いだした。本講演では、L. majorに対する感染防御機構を概説し、CARD9依存性経路とその上流の受容体の役割について我々の研究結果を紹介する。

CriptoはEGF-CFCファミリーに属する蛋白質であり、ES細胞および腫瘍細胞に関与する液性因子あるいは細胞膜タンパク質として知られていた．我々はCriptoが造血系においても重要な機能をもつことを明らかにした．Criptoは培養系において造血幹細胞の機能を支持し，２週間後の培養細胞も造血系再構築能を維持していた。その受容体であるGRP78は造血幹細胞の画分の一部にのみ発現しており，GRP78陽性とGRP78陰性の細胞では機能に差があることも示された．造血幹細胞の多くは内骨膜に存在する低酸素ニッチに維持されていると考えられているが，Criptoは内骨膜細胞に多く発現しておりGRP78陽性細胞はこの領域に偏在していた．また，Cripto-GRP78シグナル伝達系は解糖系の代謝酵素を上昇させ，相対的にミトコンドリアの活性を抑制することで造血幹細胞を休眠状態に保持するものと考えられた．低酸素応答において重要なタンパク質であるHIF-1αを欠損したマウスが内骨膜のCripto産生細胞およびGRP78陽性細胞の減少を示したことから，Criptoは低酸素ニッチにおいてHIF-1αの下流タンパク質として造血幹細胞を制御しているものと考えられた．

肝細胞癌の治療法として第一選択となるのは外科手術であるが、その他にも、病態に応じて様々な治療法が選択される。症例の多くは肝硬変を伴っており肝予備能が低く、どの治療法においても肝機能を温存しながら癌を制御することが求められる。肝細胞癌に対する治療のうち、放射線医学的観点より肝動脈化学塞栓療法のための脈管走行の解析および学習ツールの開発、放射線治療効果判定のための酸化鉄造影剤を用いた新規診断法について本セミナーで述べる。
　動注化学塞栓療法は肝細胞癌の治療法として重要な選択肢の一つであり、欧米ではmicrosphereを用いた放射線塞栓療法も注目されてきている。目標とした領域を正確に塞栓する、あるいは肝以外の臓器へ分布する動脈を誤って塞栓し発生する重篤な合併症を避けるために、肝動脈や関連する動脈枝および肝区域の解剖を理解しておくことは重要である。我々は約5,000症例から抽出した画像データよりデータベースを構築し、肝動脈の主要な枝の形態的特徴と走行、肝区域の形態的特徴を検討した。さらにデータベースを基に簡便なインタフェースを兼ね備えた学習用ツールを作成した。学習者はこのツールを用いて肝動脈と紛らわしい、塞栓してはいけない動脈を容易に見分けることも可能になる。システムの概略と得られた知見について述べる。
　定位放射線治療や粒子線治療の発達により、放射線治療は肝細胞癌の局所療法としての有効性が報告されてきている。肝細胞癌の局所療法においては癌の存在範囲よりも広く治療域を設定し、その結果非癌部肝実質に治療マージンと呼ばれる損傷範囲が惹起される。我々は、MRIにおいてSPIO（超常磁性酸化鉄製剤）が肝のクッパー細胞に集積した後、肝外へ洗い出される速度が損傷部と非損傷部で異なるだろうという仮説を立て、放射線治療における治療マージン描出を目指し、動物実験を行った。具体的には、あらかじめラットにSPIOを投与しておき、塩化ガドリニウム投与またはX線照射でクッパー細胞に障害を与え、SPIOが肝外へ洗い出される過程をMRIで観察した。結果、塩化ガドリニウム投与またはX線照射により、SPIOの肝外への洗い出しが正常と比べて遅延することが示された。この研究の詳細と臨床応用への可能性について述べる。

骨髄造血の主役である造血幹細胞は骨髄中微小環境に存在し対称分裂と非対称分裂を繰り返しながら我々に全血球細胞を供給し続けている。造血微小環境が提唱されてから約40年が過ぎ、その微小環境を“Niche”と呼ぶようになってからは30年あまりが経過した。しかし、未だその実態ならびに全体像は完全には明らかにされていない。分子生物学や細胞生物学が発展するにつれ、近年では幹細胞Niche研究は急進展するとともに造血支持組織における役割の解明も活発化されている。本セミナーにおいては造血幹細胞の休眠状態を解明する延長線上で発見された骨髄Nicheの正体と、その造血幹細胞Nicheを理解することにより可能となった、多能生幹細胞からの造血幹細胞誘導法を紹介したい。

Recently, development of next-generation sequencing (NGS) enables us to study wide area of researches in genomes and transcriptomes. Sequencing throughput has increased a few thousand times in latest three years. NGS have been applied to genome biology, agricultural genomics, cancer genomics and rare diseases. Bioinformatics efforts has been given to development of algorithms and software to solve new bioinformatics problems such as genome alignment, variant calling, de novo genome/transcriptome assembly, predicting driver mutations, and so on. Various strategies for analyzing whole exome sequencing data such as personal genomes, rare diseases, and cancer genomes will be described. Sequencing technologies and analysis methods are well described in tens of personal genome papers. Most successful application of whole exome sequencing is to find causative pathogenic variants from rare diseases. Finding and interpreting driver genes from somatic mutations (cancer genomes) requires a greater amount of bioinformatics than before. Strategies for successful application of NGS will be described.

近年、肺癌はその遺伝子情報に基づいた有効な治療法が選択可能となりつつある。病理学的見地からは、腺癌においてEGFR変異と分化マーカーTTF-1の発現、EML4-ALK転座と腺房状構造等、遺伝子異常と肺の分化形質や組織形態が対応することが見出され、遺伝子情報を含む分子病理学的細分類の確立が強く望まれている。我々は、肺腺癌細胞４０株の遺伝子発現データを解析し、肺腺癌が、分化マーカー(TTF-1, MUC1, CK7)を高発現するGroup 1 腺癌(Bronchial epithelial phenotype)と、分化マーカーの発現が低く、上皮間葉転換関連マーカーの発現が高いGroup2 腺癌(EMT phenotype)の２群に分類できることを提唱した。Group 1 腺癌は、MET, EGFR, HER2の遺伝子異常を高頻度に有し、増殖・浸潤関連遺伝子群を高発現するが、Group 2 腺癌では上記の遺伝子異常を認めず、増殖・浸潤関連遺伝子群の発現も低く、抗癌剤に対し高い感受性を示した。次に原発性肺腺癌442例の遺伝子発現プロファイル (Nat Med 2008)を用いてクラスター解析を行うと、培養細胞では認めなかった予後良好な群に加え、上記２群を確認した。これら２群に分類される症例は、共に組織学的に低分化で病理学的進行度も高く、予後不良であったが、Group 2腺癌では、術後化学療法による予後の改善傾向が顕著に認められた。従って、この新規分類は、肺腺癌の発生・進展の分子機構解明のみならず、治療選択にも有用であると期待される。病理学的アプローチに基づく癌研究の必要性と有用性について、概説する。