東京大学医科学研究所

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学友会セミナー

最新の学友会セミナー

開催日時: 2016年6月6日 17:00~18:00
開催場所: 総合研究棟4階 4306共用会議室
講師: Moon H. Nahm, M.D.
所属: Professor, Department of Medicine Director, WHO Pneumococcal Serology Reference Laboratory The University of Alabama at Birmingham USA
演題: “Opsonophagocytosis: The best defense against pneumococci”
概要:

Streptococcus pneumoniae (the pneumococcus) is a Gram-positive bacterium that expresses more than 90 chemically and serologically distinct polysaccharide capsules, which shield pneumococci from host immunity. It is also an important human pathogen as it often causes invasive infections with high mortality and morbidity. Clinical observations indicate that anti-capsule antibodies provide serotype-specific protection by opsonizing pneumococci for host phagocytes. Consequently, current pneumococcal vaccines are designed to elicit opsonic anti-capsule antibodies against the serotypes commonly responsible for pneumococcal infections. Vaccine-induced immune protection has been assessed by measuring the amount of antibodies produced because opsonic capacity was difficult to determine. However, since measuring the amount of antibodies occasionally has failed to predict immune protection, measuring opsonic capacity is preferable. Thus, my laboratory developed a highly efficient and reliable multiplexed opsonophagocytosis assay (MOPA). MOPA is based on using antibiotic-resistant target bacteria and is now widely used worldwide. Currently, there is an active international effort to standardize opsonophagocytosis assays with the use of a reference serum, 007sp.
Pneumococcal capsule types differ greatly in their abilities to cause invasive diseases. To explain the difference, we hypothesized that low invasive serotypes interact with the host’s innate opsonins. Our studies have shown that ficolin-2, which is present in the blood, targets the WcjE-mediated O-acetyl group of the serotype 11A capsule, initiates the lectin pathway of complement activation, and opsonizes 11A for phagocytes. In a meta-analysis of 18 published papers, we have also shown that serotype 11A has very low invasiveness among children. Furthermore, we found that the 11A serotype micro-evolves into the 11E serotype during sepsis by inactivating wcjE in the cps locus and by losing the O-acetyl group targeted by ficolin-2. We also determined that the WcjE-mediated O-acetyl group increases shielding of the pneumococcal cell wall and may increase the ability of 11E to survive in the nasopharynx. The microevolution of pneumococcal capsule type may be a reflection of bacterial adaptation to different host body niches – nasopharynx vs. blood. We propose that the interaction of bacterial polysaccharide with host lectins may determine the virulence of a bacterial species.

世話人: ○清野 宏 (炎症免疫学分野)
 三宅 健介 (感染遺伝学分野)
開催日時: 2016年5月27日 15:00~16:00
開催場所: 総合研究棟8階 大セミナー室
講師: Cristin Print, Ph.D.
所属: Professor, Department of Molecular Medicine & Pathology, Director, Bioinformatics Institute, University of Auckland, NZ
演題: Can Genomics, Bioinformatics and Computational Biology really help Cancer Patients?

概要:

Genomics and Bioinformatics have transformed our knowledge of cancer biology and are now penetrating into clinical oncology. However, as a field we have previously spent most of our time studying populations of patients in order to model the genetic and epigenetic changes that underpin different tumour types. Using multi-omic analysis of tumours from single patients to direct their clinical care is still relatively new ground. This remains an area in which there are many more anecdotal reports than rigorous clinical trials. Interpreting intra-tumour heterogeneity, determining how much weight to place on each different type of genomic data, and how to mathematically combine different types of ‘omic information to predict therapeutic response are especially challenging. In this seminar I will discuss our current cancer genomics and computational biology work and our first forays into tumour analysis for individual patients from a research perspective.

世話人: ○井元 清哉 (健康医療データサイエンス分野)
 宮野 悟 (DNA情報解析分野)
開催日時: 2016年5月11日 14:00 ~ 15:00
開催場所: 病院A棟 8階北(大)会議室
講師: Matthew J.A. Wood, Ph.D
所属: Professor of Neuroscience, Department of Physiology, Anatomy and Genetics University of Oxford
演題: Targeting RNA to treat neuromuscular disease
概要:

The development of effective therapies for neuromuscular disorders such as Duchenne muscular dystrophy (DMD) is hampered by considerable challenges: skeletal muscle is the most abundant tissue in the body, and many neuromuscular disorders are multisystemic conditions. However, despite these barriers there has recently been substantial progress in the search for novel treatments. In particular, the use of antisense oligonucleotides, which are designed to target RNA and modulate pre-mRNA splicing to restore functional protein isoforms or directly inhibit the toxic effects of pathogenic RNAs, offers great promise and these approaches are now being tested in the clinic. Today, he introduces the predominant therapeutic strategies in the antisense field whilst highlighting recent clinical findings that demonstrate the significant potential of these approaches for development of novel therapies in several diseases.

(参考:The main focus of research in his laboratory is the study of RNA biology and the development of RNA-based therapy for neuromuscular diseases. He is a Consortium Member of the International Duchenne Exon Skipping Consortium which is developing RNA-based therapies for Duchenne muscular dystrophy and he leads the European muscular dystrophy consortium known as MDEX. He is also an investigator of the Oxford Parkinson’s Disease Centre and the Oxford Stem Cell Institute and is co-leading a large EU Innovative Medicines Initiative to investigate and develop advanced methods for drug delivery to the brain.)

世話人: ○小澤 敬也(病院長、遺伝子治療開発分野・教授)
 田中 廣壽(副所長、抗体・ワクチンセンター 免疫病治療学分野・教授)
開催日時: 2016年5月18日 15:30 ~ 16:30
開催場所: 2号館 大講義室
講師: 城村 由和
所属: 名古屋市立大学大学院医学研究科・助教
演題: 細胞老化制御機構の解明と発がん・個体老化における役割
概要:

真核細胞は変異原ストレス等を受けるとDNA損傷応答シグナルを活性化させる。DNA損傷応答シグナルは、DNA修復、細胞周期停止、アポトーシス、あるいは早期細胞老化等を誘導して異常染色体構造を持った細胞の蓄積を防いでいる。この中でも、細胞老化は不可逆的に細胞増殖を停止することから、もっとも重要な抗腫瘍化機構の一つであると考えられていた。しかし、近年の研究により、老化細胞はSASPと呼ばれる炎症性サイトカインを中心とした生理活性因子の発現・分泌を特徴とする細胞形質を獲得し、発がんを促進する役割も持つことが示唆されている。本セミナーでは、我々が見出した「分裂期回避」を介した細胞老化誘導機構について概説し、分裂期回避のメカニズムを応用した新規細胞老化促進マウスの解析等から得られた最新の知見を基に、発がん・個体老化における細胞老化の役割について議論したい。また、分裂期回避により生じた老化細胞の網羅的遺伝子解析により単離されたFbxo22がメチル化p53の分解を介してSASPを制御することも明らかにしたので、併せて紹介したい。

世話人: ○井上 純一郎
 中西 真
開催日時: 2016年5月6日 10:00~11:00
開催場所: 総合研究棟8階大セミナー室
講師: 片山 琴絵
所属: ヒトゲノム解析センター DNA情報解析分野・特任研究員
演題: 大規模医療情報データに対する統計科学の応用
概要:

近年の次世代シークエンサーの技術発展や,平成18年度の医療制度改革による厚生労働省保有のレセプト情報データの開示などにより,生命科学・医療分野におけるデータはますます大規模かつ複雑になっている.本発表では演者がこれまでに行ってきた自動問診データの解析,レセプト情報データの解析,次世代シークエンサーの解析について紹介する.厚生労働省より提供された平成11年~平成21年の6月審査分社会医療診療行為別調査(一般統計調査)の薬剤使用状況票を解析対象とし,日本全国で病院を受診した方からの診療科目(11分類),傷病符号(118分類),薬効分類コード(382分類)について毎年のべ約7,000万人のデータから,日本全体での漢方処方の実態を初めて明らかにした. また漢方専門外来を行っている複数の医療施設において集められた患者データから漢方診断の数理モデルを構築し、そのモデルに基づき漢方の特性を生かした診療支援システムの構築について紹介する.最後に演者が「システムがん」、「次世代がんゲノム解析支援」において行ってきた多検体の全エキソームシークエンス解析、RNAシークエンス解析について紹介する.

世話人: ○井元 清哉(健康医療データサイエンス分野・教授)
 宮野 悟(DNA情報解析分野・教授) 中井 謙太 (機能解析イン・シリコ分野)
開催日時: 2016年5月10日 16:00~17:00
開催場所: 総合研究棟 4階共用会議室
講師: 高祖 秀登
所属: 再生基礎医科学国際研究拠点・特任助教
演題: ミュータジェネシス法による脳腫瘍の原因遺伝子探索と機能解析
概要:

近年、次世代シークエンサーを用いたゲノム解析から、多数の変異が同定された。しかし、癌化における役割が未知の変異遺伝子も多い。トランスポゾン・ミュータジェネシス法を利用することで、ゲノムにランダムに変異を導入して腫瘍形成を促進し、マウス個体レベルで癌化に寄与する遺伝子を探索できる。演者は、ミュータジェネシス法を用いてグリオーマと小脳髄芽腫のモデルマウスを作成した。変異遺伝子の解析から、グリオーマの新規がん抑制遺伝子としてLARP4Bを、小脳髄芽腫の新規がん遺伝子としてFoxR2を見出した。本セミナーではこれらを例として、ミュータジェネシス法から候補遺伝子の解析に至る一連の流れを紹介する。演者は現在、脳腫瘍発症の初期過程に着目し、in vivoで癌幹細胞の形成を制御する遺伝子の同定を目指して研究を進めており、これらの試みについても紹介する。最後に、脳腫瘍を始め、神経疾患に共通して免疫応答を制御するのが、神経系のマクロファージであるマイクログリアである。演者は、網膜変性モデルマウスを開発し、その解析から、神経傷害がマイクログリアの活性化と単球由来マクロファージの侵入を引き起こすことを見出した。マイクログリアとマクロファージの遺伝子発現解析から、マイクログリア特異的な遺伝子を同定したので、その結果についても紹介する。

世話人: ○東條有伸(分子療法分野)
 渡邉すみ子(再生基礎医科学国際研究拠点)
開催日時: 2016年5月11日 16:00~17:00
開催場所: 2号館 2階小講義室
講師: 野島 正寛
所属: TR・治験センター・特任講師
演題: 先端医療開発における統計的アプローチ
- 品質管理からエピゲノム解析まで -
概要:

現在、医薬品や再生医療等製品の先端医療開発は「アカデミア発」が主流となり、アカデミアにおけるトランスレーショナル・リサーチ(TR)の推進が重要視されているが、体制整備など、研究現場が抱える問題は数多く存在する。特に、研究不正の頻発を受け、2015年度に運用開始となった「人を対象とした医学系研究に関する倫理指針」では、モニタリングの実施を盛り込むなど研究の「品質管理」の考え方を研究者に強く求めおり、対応が急務である。しかし、従来のモニタリング業務は、全症例・全項目に及ぶカルテの直接閲覧など、コストを要する一方で、系統的なデータ変動を把握するのは困難な方法が主流である。最近では、研究のリスクに応じてモニタリングの深度や方向性を変化させるRisk-based monitoringが議論されているが、具体的な方法については発展途上である。本セミナーでは、統計的モニタリングによる業務効率化の可能性に焦点を当て、医学研究の品質管理の論点を整理する。

一方、基礎医学研究の領域においては、ヒトゲノム情報に関する網羅的な解析手法が著しく発展しており、マイクロアレイや次世代シーケンサーといった、膨大なアウトプットを伴う方法が次々に登場している。ところが、外注などによりアッセイを依頼しアウトプットを得ることは可能であっても、データマイニングや統計解析の段階で人的資源の不足に直面し、研究全体におけるボトルネックとなる場合がある。こうした状況は、不十分な統計知識に基づく複雑なモデルの利用や、統計学的多重性への対処への誤りを招く。こうした点を踏まえ、再現性を担保した上でデータの可能性を引き出す解析手法の具体例を紹介する。

本セミナーでは、上記の2つのテーマに加え、TR開発の諸々の問題点に対する統計的アプローチについて紹介する。

世話人: ○東條 有伸(分子療法分野)
 長村 文孝(先端医療開発推進分野))
開催日時: 2016年5月2日 18:30 ~ 19:30
開催場所: 2号館2階小会議室
講師: 稲生 靖
所属: 東京大学医科学研究所 先端医療研究センター 先端がん治療分野
演題: アカデミアにおけるウイルス製剤GMP製造施設の役割
概要:

がんや難病に対する新たな治療法として、近年、遺伝子治療やウイルス療法への期待が高まっている。科学的なエビデンスに基づく治療法開発のためには、質の高い臨床試験の実施が要求されるが、試験実施計画やデータマネージメントとともに試験薬の品質の確保が重要課題である。治験薬の充足すべき基準(Good Manufacturing Practice: GMP)として、平成9年に旧治験薬GMPが、次いで平成20年に改正治験薬GMPが制定され、治験薬製造施設の備えるべき基準が明らかにされた。しかし、GMP製造を行うためには、これらに記載された構造設備面に加え、施設運用および製造の手順書制定と、運用および製造記録の整備が必須である。遺伝子治療用ウイルス製剤の製造においては、製造工程開発の段階からGMP対応を視野に置くことが重要で、研究者との密な連携が可能でカスタマイズが容易なアカデミアの製造施設の果たすべき役割は大きい。医科学研究所治療ベクター開発センターは、GMP製造施設としての10年以上の経験と医師主導治験用のウイルス製剤製造の実績があり、学内シーズの臨床開発を支えてきた。施設のGMP運用は、特にアカデミアにおいては高額な維持費と日常管理の労力が重荷ともされるが、今後その役割とニーズは増大が予想される。本セミナーでは、アカデミアのウイルス製剤製造施設でどこまで可能か、何が課題かを紹介する。

世話人: ○藤堂 具紀(先端がん治療分野・教授)
 小澤 敬也(病院長、遺伝子治療開発分野・教授)
開催日時: 2016年4月28日 13:00 ~ 14:00
開催場所: 病院A棟 北(大)会議室
講師: 玉田 耕治 博士
所属: 山口大学 大学院医学系研究科 免疫学・教授
演題: 最新がん免疫療法の進展:免疫チェックポイント阻害剤とCAR-T細胞療法
概要:

近年、がんに対する免疫療法は革新的な発展を遂げ、外科療法、化学療法、放射線療法に並ぶがんの標準療法としての立場を確立しつつある。その一つが免疫チェックポイント分子の阻害を目的とした抗体療法であり、これまでに抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体などが開発された。この治療法は進行性・難治性のがんに対して優れた治療効果を示すことが明らかとなり、悪性黒色腫や非小細胞肺がんにて治療薬として承認を受け、またその他多くの腫瘍において臨床試験が進んでいる。免疫チェックポイント阻害剤は腫瘍微小環境での免疫抑制機構を解除することで腫瘍反応性T細胞の活性化を誘導する治療法である。また別のがん免疫療法戦略として、腫瘍反応性リンパ球を人工的に作製するための遺伝子改変技術が大きく進展している。具体的には、がん抗原ペプチドを認識するT細胞受容体(TCR)や、がん細胞の膜表面分子を認識すると同時にT細胞の活性化を誘導するキメラ抗原受容体(CAR)を末梢血T細胞に遺伝子導入し、がん患者に移入する治療法である。このような遺伝子改変T細胞療法は、これまでのがん免疫療法では困難であった、「強力な傷害活性を有する腫瘍反応性T細胞を確実に誘導する」ことが可能となり、ある種のがんに対しては極めて優れた臨床効果が報告されている。本講演では、これらのがんに対する先進的免疫療法の進展を紹介し、その特徴と問題点、将来展望について考察したい。

世話人: 小澤 敬也(病院長、遺伝子治療開発分野・教授)
東條 有伸(分子療法分野・教授)
開催日時: 2016年4月1日 16:00 ~ 17:00
開催場所: 病院A棟8階南会議室
講師: 今井  陽一
所属: 東京女子医科大学医学部血液内科学 講師
演題: 細胞内シグナル伝達分子Calcineurinの多発性骨髄腫における新たな治療標的としての意義とその標的療法
概要:

形質細胞を起源とする造血器腫瘍である多発性骨髄腫(Multiple myeloma: MM)は、従来の抗がん剤による化学療法では十分な治療効果が得られない。さらに、移植療法やサリドマイド・ボルテゾミブなどの既存の分子標的療法によっても再発・難治性症例が多数存在する難治性疾患である。新たな治療標的の解明が、MMの難治性を克服する新規治療法の開発に大きく貢献すると期待される。免疫抑制剤FK506の標的となるCalcineurinは細胞内シグナル伝達分子としてリンパ球の増殖を制御する。我々は、Calcineurinの酵素活性サブユニットPPP3CAがMMの進行期症例の腫瘍細胞で高く発現することを見出した。PPP3CAはNF-kBシグナルの活性化を介してMM細胞の増殖を制御しており、MMの新たな治療標的となる可能性が示唆された。同時に、ボルテゾミブの治療抵抗性の克服効果が期待されるhistone deacetylase (HDAC) inhibitorのpanobinostatはPPP3CAのタンパク質分解を誘導して抗腫瘍効果を発揮する可能性が示された。
 
 本セミナーでは、CalcineurinがMM病変でもたらす造腫瘍性の分子メカニズムとその標的療法の可能性について紹介する。

世話人: ○小澤 敬也(病院長、遺伝子治療開発分野・教授)
 東條 有伸(分子療法分野・教授)