東京大学医科学研究所

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学友会セミナー

最新の学友会セミナー

開催日時: 2017年3月29日 14:00〜15:00
開催場所: 総合研究棟4階共用会議室
講師: 牧山 純也
所属: 国立病院機構長崎医療センター血液内科/外来化学療法センター
副センター長
演題: 長崎大学病院における高齢者成人T細胞白血病・リンパ腫 (ATL) の治療成績
概要:

成人T 細胞白血病・リンパ腫 (ATL) は、HTLV-1感染者の一部に発症する末梢性T細胞性腫瘍である。全国調査での患者年齢中央値は67歳で、その高齢化が指摘されている。化学療法の対象であるAggressive ATL(急性型、リンパ腫型、予後不良因子を有する慢性型)に対して、VCAP-AMP-VECP療法は標準的な治療法の一つと考えられているが、高齢者での有用性は検証されていない。今回、1994年から2010年に長崎大学病院で初回治療が実施されたaggressive ATL患者(同種造血幹細胞移植施行例を除く)148例の治療成績を後方視的に検討した。70歳以上の高齢者は54例で、生存期間中央値(MST)10.6ヶ月、2年生存率22.1%であった。若年者群94例のMSTは11.7ヶ月、2年生存率は26.4%であった。高齢者群の34例でVCAP-AMP-VECP療法が行われ、うち31例は初回から投与量が減量されていた。34例全体のMSTは13.4ヶ月、2年生存率は26.4%であり、若年者に遜色のない成績であった。抗CCR4抗体であるモガムリズマブの至適使用方法の検討は今後の重要な課題であるが、高齢者aggressive ATLを対象とした前向き比較試験の実施は困難が予想される。本研究は今後の治療法の開発に際して重要な基礎的データとなることが期待される。

世話人: ○四柳 宏 (感染症分野)
 東條 有伸 (分子療法分野)
開催日時: 2017年3月22日 18:00 ~ 19:00
開催場所: 2号館小講義室
講師: 村西 由紀
所属: 帯広畜産大学 畜産生命科学研究部門・助教
演題: 周産期の母体低栄養とそのこどもの生殖器の発育
概要:

不妊は現代において大きな社会問題であり、日本では5組に1組が不妊症であると報告されている。これは、ライフスタイルの変化による女性の高齢化が原因として考えられているが、男性側の不妊要因についてはまだ明らかになっていない。いくつかのコホート研究では、男性の精子数が急激に減少していることが報告されており、社会環境やストレス、内分泌かく乱物質、そして食生活の変化などが考えられている。また、妊娠期の母体内分泌が子どもの生殖器の発育に影響をおよぼすことも報告されており、母体環境が子どもの不妊に起因する可能性が示唆されている。
そこで、今回の講演では、妊娠期から授乳期の母体の低タンパク質状態がおよぼす、その子どもの生殖器の発達と繁殖性について、とくに男性不妊に注目してマウスをモデルに行った研究を紹介する。この研究は、私がフランスの国立農学研究所(INRA)にて留学していた頃のものであり、フランスの滞在記やラボの様子も交えて紹介する。
さらに、現在所属する帯広畜産大学について、大型動物(ウシ、ブタ、ウマ)を扱った教育および研究についても紹介し、畜産業の発展からヒト医療までを目指した研究についても伝えたい。

世話人: ○田中 廣壽(附属病院 抗体・ワクチンセンター)
 武川 睦寛(分子シグナル制御分野)
開催日時: 2017年3月31日 17:00 ~ 18:30
開催場所: 総合研究棟4階 会議室
講師: 永島 一樹
所属: 東京大学大学院医学系研究科 病因・病理学専攻 免疫学教室
演題: Identification of microfold cell-inducer (MCi) cells that regulate IgA production and diversify the gut microbiota
概要:

Mammalian intestine hosts trillions of microbes and deploys a large number of immune cells. A continuous dialogue between immune cells and luminal microbes is critical for the maintenance of intestinal homeostasis. Intestinal epithelium is a single-layered cell sheet that separates microbes and the intestinal immune system. The appropriate development and maintenance of epithelium is essential for the clearance of pathogens and the prevention of excess immune reactions against commensal bacteria. Microfold (M) cell is one type of the epithelial cells specialized for bacterial sampling from the lumen and initiate germinal center formation and IgA production in the gut associated lymphoid tissues (GALTs) including Peyer’s patches (PPs). Previous reports showed that TNF family cytokine RANKL is indispensable for M cell development. However, the precise producer of RANKL has not been determined.
In this talk, I show that previously unrecognized subepithelial mesenchymal cells express RANKL and serve as M cell-inducer (MCi) cells. The specific deletion of RANKL in mesenchymal cells caused impaired M cell differentiation as well as reduced IgA production against gut microbes, resulting in an altered gut microbial composition and a decrease in microbial diversity. Thus, MCi cells play a fundamental role in the maintenance of intestinal immune homeostasis.

世話人: ○清野 宏 (炎症免疫学分野)
 三宅 健介(感染遺伝学分野)
開催日時: 2017年3月21日 11:30 ~ 12:30
開催場所: 2号館 大講義室
講師: 新澤 未穂
所属: Experimental Immunology Branch, NCI, NIH ・ Postdoctoral Fellow
演題: FlipFlop mice have a reversed T cell immune system: MHC-I/CD8 Helper and MHC-II/CD4 Cytotoxic T cells
概要:

Almost all of T cells generate in the thymus. In the thymus, the fate of conventional T cells is determined as either CD4 T cells or CD8 T cells, which function mainly helper T cells or killer T cells, respectively, in periphery. To date, mechanisms underlying the fate determination of conventional T cells remain yet to be elucidated.
We recently generated unique “FlipFlop” mice in which both Cd4 and Cd8 gene loci encoded the opposite co-receptor protein. CD4 and CD8 T cells in FlipFlop mice recognize MHC-II and MHC-I ligands, respectively. Importantly, MHC-II/CD4 T cells in FlipFlop mice have cytotoxic function, while MHC-I/CD8 T cells have helper function. Thus, FlipFlop mice have a functionally reversed T cell immune system. As result, we propose that CD4/CD8 T cell lineage fate in the thymus might be determined by Cd4/Cd8 gene loci independently of the co-receptor proteins they encode and regardless of TCR MHC specificity.

世話人: ○井上 純一郎(分子発癌分野)
 吉田 進昭(発生工学研究分野)
開催日時: 2017年2月15日 16:30 ~ 17:30
開催場所: 2号館2階小講義室
講師: 千村 崇彦
所属: 東京大学 医科学研究所 神経ネットワーク分野 特任研究員
演題: 中枢神経系におけるシナプス局在性蛋白質の機能解析
概要:

中枢神経系における神経細胞同士の接点であるシナプスは、神経細胞間の情報伝達を担う重要な構造であり、シナプスに集合する蛋白質の機能と制御機構を理解することは、神経可塑性や神経疾患を分子レベルで理解する上で重要な課題である。今回のセミナーでは、2つの研究テーマに関して紹介したい。
第一のテーマは、グルタミン酸受容体の過剰刺激によって細胞死が誘導される条件(興奮毒性)でのドレブリンの安定性の制御機構について。ポストシナプス側に集積し、f-アクチン安定化蛋白質として知られるドレブリンが興奮毒性条件下でカルシウム依存性プロテアーゼであるカルパインにより直接的な蛋白質分解を受けることに加え、f-アクチンの安定性との協調的な制御が存在することが示唆されたことを主に提示する。
第二のテーマは、神経機能に関与する新規蛋白質の同定と機能解析について。シナプス構造に集積する可能性のある蛋白質を新規に単離する目的で、数アミノ酸からなるある種の配列パターン(モチーフ)に着目する戦略に基づき、機能未知蛋白質としてUF1 (Unknown Function 1)を同定し、実際にポストシナプスに存在していることを明らかにした。ノックアウトマウスの表現型解析をはじめとした機能解析について提示する。

世話人: ○武川 睦寛(分子シグナル制御分野)
 真鍋 俊也(神経ネットワーク分野)
開催日時: 2017年2月9日 18:00 ~ 19:00
開催場所: 2号館2階 小講義室
講師: 長門石 曉 
所属: 東京大学大学院工学系研究科・助教
(東京大学創薬機構 兼任)
演題: 物理化学を駆使した次世代創薬の基盤技術開発
概要:

分子標的創薬においては、薬剤が標的分子に対して高い結合親和性と特異性をもって活性を示すことが重要である。しかしながら、たとえば従前の低分子医薬品の探索・設計において、標的分子と低分子薬剤との相互作用様式に関して不明瞭な点も少なくなく、その結果リード探索における構造展開の効率が悪い、低特異性によるoff-target作用が不可避となる、という課題が問題になっている。我々は、低分子薬剤探索における化合物の結合に関するバリデーションやオプテマイゼーションにおいて、その結合様式の“質”を評価するために、“物理化学的解析技術”が有用であるとの立場から研究を展開している。また、同様のアプローチを次世代抗体創薬にも展開させている。抗体医薬品は難病疾患の治療薬として威力を発揮しているが、高い製造コストや体内の標的部位が限定されてしまうなどの課題が残されている。近年、既存の抗体医薬品を改良し、機能や物性を向上させることで価値を高める次世代抗体戦略の期待が高まっている。例えばin silicoシミュレーションの導入は、合理的かつ高速な分子設計を現実的なものとしつつあり、実験的検証とのクロストークによる設計技術高度化への関心が高まっている。
本セミナーでは、まず、物理化学的解析技術を基盤に展開した、蛋白質-蛋白質間相互作用PPIを標的とした低分子阻害剤探索に関する研究成果を紹介する。続いて、in silicoとin vitro物理化学的相互作用解析を組み合わせることで提案が可能になった、抗体の高機能化へ向けた設計指針に関する新たな観点についての研究成果も紹介する。

世話人: ○東條 有伸(先端医療研究センター・分子療法分野)
 田中  廣壽(抗体・ワクチンセンター・アレルギー免疫科)
開催日時: 2017年2月13日 14:30 〜 15:30
開催場所: 2号館 小講義室
講師: Jee-Woong Park
所属: 東京大学大学院理学系研究科化学専攻化学科 特任研究員
演題: Novel Technologies for Screening of Aptamer and Its Applications
概要:

Aptamers are short single-stranded nucleic acids that fold into three-dimensional structures for binding to the specific target molecules with high affinity. Aptamers can form various structures including stems, loops, bulges, hairpins, pseudoknots, triplexes and quadruplexes, in order to bind to various targets. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX) has been used for the development of aptamers, in which one can alter binding, separation, and amplification upon various needs.
In this talk, I will describe the methods of the aptamer generation using graphene oxide (GO) or microfluidics, allowing efficient screening of aptamers. The GO has an ability to separate free short ssDNA from heterogeneous solution. I developed a novel immobilization-free SELEX method by exploiting the ability of GO that can adsorb ssDNAs (GO-SELEX). This method allows a highly efficient removal of the ssDNA that is not bound to the target molecule from among the initial random library of ssDNA. Moreover, the target-induced conformational change of aptamers that are adsorbed onto the surface of GO initiates the affinity based desorption of ssDNAs from the GO.
Using the GO-SELEX method, I successfully generated DNA aptamers against a protein Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) and a complex target whole-virus of bovine viral diarrhea virus (BVDV) type 1 respectively with focusing on the interaction between those specific targets and ssDNA that is adsorbed onto the GO surface via π-π stacking.
In addition to the GO-SELEX, I will describe a new screening method for obtaining aptamer against a prostate-specific antigen (PSA) by using an acoustophoreis technique. Since this method allows simultaneous washing and separation of aptamers in a continuous flow mode, one can obtain the aptamer with high affinity to PSA without any additional washing step. In order to further accelerate the selection process of the aptamer, next-generation sequencing (NGS) analysis was also combined with the screening method.

世話人: ○武川 睦寛 (分子シグナル制御分野)
 真鍋 俊也 (神経ネットーワーク分野)
開催日時: 2017年2月7日 15:00 ~ 15:40
開催場所: 総合研究棟2階共用会議室
講師: 大田 泰徳
所属: 帝京大学病理学講座・准教授
演題: 病理形態学的アプローチによる疾患の研究
概要:

形態学的観察は最も原始的な科学的アプローチ方法の一つである。形態学的観察は分子生物学に比べて客観性には劣るものの、簡便であること、対象を広く観察できることや、過去の蓄積された経験則に照らし合わせることができるなどのメリットがあり、今日でも有効なアプローチになることがある。
今回は、4年弱に亘る東京大学医科学研究所附属病院にて切除ないし剖検が行われた症例の解析、医科学研究所幹細胞治
療分野との共同研究の成果について、主に形態学的見地からのアプローチについて発表を行う。ムコール症は化学療法後などの免疫低下時に重篤になりうる感染症であるが、剖検例において血管侵襲性が強いことから、保存血清を解析し、死亡約3週間前の段階から血清に対するPCR法を用いることにより診断に至る可能性があることが判明した。造血微小環境における必須アミノ酸に関する知見はこれまでほとんど得られていなかったが、バリンが造血において必須であること、そしてバリンの欠乏が造血微小環境に大きな影響を与えること、その他の全身臓器に形態学的な大きな変化をもたらさないことが判明した。これは新たな骨髄移植法につながる可能性が示唆された。

世話人: ○四柳 宏 (先端医療研究センター)
 小澤 敬也 (病院長)
開催日時: 2017年1月25日 15:00 ~ 16:00
開催場所: 病院棟8階 小会議室
講師: 山崎 広貴
所属: 公益財団法人朝日生命成人病研究所 主任研究員
演題: 性ホルモン結合グロブリン (SHBG) の新たな生理活性に関する研究
概要:

性ホルモン結合グロブリン (Sex Hormone-Binding Globulin; SHBG) は、主に肝臓で合成され血中に分泌される糖蛋白であり、従来性ホルモンのキャリアとして働くと考えられてきた。しかし、近年、SHBGの血中濃度が肥満や糖・脂質代謝の指標と関連し、糖尿病や脂質異常症の病態マーカーとして有用であるとともに、それ自体が糖・脂質代謝調節作用を有する可能性が指摘されている (N Engl J Med 2009; 361:1152-63、N Engl J Med 2009; 361:2675-2678など)。
発表者らは、各種培養細胞を用いてSHBG蛋白の糖・脂質代謝に与える影響を解析し、SHBG蛋白が脂肪細胞における脂肪分解を亢進させ脂肪細胞を縮小させることを見出した。さらに、SHBG蛋白は脂肪細胞における脂質代謝関連遺伝子発現に性ホルモン非存在下においても影響することから、SHBG蛋白自体が糖・脂質代謝調節作用を有すると考えている。また、SHBG蛋白が脂肪細胞やマクロファージにおいて炎症性サイトカインの発現を減少させることをも見出し、SHBG蛋白が慢性炎症の制御を介して肥満や動脈硬化などに関与している可能性を示唆した。今後、その作用機序を分子レベルで究明するとともに、各種病態モデルを用いて個体レベルにおけるSHBG蛋白のはたらきを明らかにしたい。最近、SHBGが癌や全身性炎症性疾患と関連することを示す証左も蓄積しており、将来的には、SHBG下流のシグナルやSHBG受容体の同定によって、糖・脂質代謝異常症、癌、全身性炎症性疾患の新たな予防・治療戦略創出への展開が期待されている。

世話人: ○東條 有伸 (先端医療研究センター)
 田中 廣壽 (附属病院抗体・ワクチンセンター)
開催日時: 2017年2月22日 17:00 ~ 18:00
開催場所: 2号館 大講義室
講師: 花田 賢一
所属: アメリカ国立衛生研究所  国立がん研究所 外科 スタッフ・サイエンティスト
演題: 患者特異的な癌遺伝子変異を標的としたT細胞養子免疫療法
概要:

米国National Cancer Institute外科(Chief Dr. Steven Rosenberg)では腫瘍浸潤性リンパ球による癌の腫瘍免疫療法を長年行っており、悪性黒色腫では50%以上の症例で臨床効果が認められている。しかし悪性黒色腫以外の腫瘍においては患者の抗腫瘍免疫反応が弱く、悪性黒色腫で見られるような臨床効果を得ることは困難であった。そのような中、近年のNext Generation Sequencingの進歩は患者の腫瘍に存在する遺伝子変異を短期間に同定することを可能にした。この情報を用いることで悪性黒色腫だけではなく、肺がん、乳がん、大腸がん、すい臓がん、膀胱がん、子宮頸がん等でも腫瘍中で遺伝子変異に特異的なT細胞性の免疫反応が起こっていることが明らかになった。更に我々はこれらの腫瘍浸潤性T細胞を体外で増殖させた上で投与する臨床治験を行ってきた。今回のセミナーではこの臨床治験を通して学んだこと、見えてきた問題点、そして今後の可能性について紹介し、議論したい。

世話人: ○大津 真 (幹細胞プロセシング分野) 
 長村 登紀子 (セルプロセシング・輸血部)