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• 研究目的
組織を構成する細胞の増殖、分化、死、およびその機能は、細胞の内外における複雑な情報伝達システムによって制御され、その結果は、組織や器官の機能として表現される。細胞への情報は、可溶性因子、細胞間接着、細胞と細胞外基質との接着、など多様であり、しかもそれらが相互にクロストークしあって高次の細胞制御システムを形成している。
細胞表面は細胞が外界と情報を交換する主要なインターフェースであり、そこにはシグナルの授受やその制御にかかわる分子として、増殖因子やサイトカインなどのリガンドや各種受容体、インテグリンをはじめとする細胞外基質への接着分子、カドヘリンをはじめとする細胞接着分子などが多数存在している。これらの分子は遺伝子発現のレベルで制御される以外に、糖鎖付加などの翻訳後修飾、小胞と細胞膜を介した輸送および逆輸送による制御も受けている。しかし、一旦、細胞外に発現された分子の機能変換や消去は蛋白質分解酵素（プロテアーゼ）の働きに大きく依存している。蛋白質分解はすべての蛋白質に適用される制御であり、しかもその過程は不可逆的であるところに特徴がある。細胞外にはセリンプロテアーゼやメタロプロテアーゼに属する分泌型プロテアーゼや膜型プロテアーゼが多数存在しており、それぞれの酵素に対応した標的蛋白質のプロセッシングを介して細胞機能を制御している。なかでも膜型プロテアーゼの一群は細胞と細胞外環境とのインターフェースで働く酵素として、細胞が周辺の微小環境を制御するための重要な役割を担っている。
がんの悪性化は、細胞の増殖と死を制御する仕組みの破綻に加えて、細胞社会を維持する仕組みの破綻を伴って進行する。細胞外プロテアーゼの制御異常もその一端であり、がん細胞の増殖のみならず、浸潤・転移の促進に様々なレベルでかかわっている。また、がん間質における腫瘍血管新生においてもこれらのプロテアーゼは重要な働きをしている。当研究分野では特に膜型プロテアーゼによる細胞機能制御システムに着目して以下のような研究を行っている。
• 研究テーマ
１.膜型プロテアーゼがどのような基質を細胞表層で切断し、その結果がどのように細胞機能を制御するシグナルへと変換されるのかを明らかにする。
２.細胞の機能発現と連動して膜型プロテアーゼが用いられる際に重要な、酵素の輸送、局在、活性制御の仕組みを明らかにするとともに、そこに関与する分子を同定する。
３.生体における膜型プロテアーゼの役割を遺伝子欠損マウスや組織特異的欠損マウスを作成して解析する。酵素の欠損から個体レベルでの機能にいたる分子的な機序を明らかにする。
４.がんにおける膜型プロテアーゼの制御異常とその意義を解析し、がんの制御手法の開発に応用する。
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